语义痴呆颞叶皮层蛋白质组学揭示TDP-43-ANXA11互作组的区域特异性分子病理机制

研究人员针对语义痴呆(SD)这一罕见神经退行性疾病，通过定量蛋白质组学技术首次系统分析了颞叶皮层组织，揭示了TDP-43型C病理特有的分子特征。研究发现核糖核蛋白复合体(RNP)功能障碍和突触钙离子调控异常是SD区别于其他额颞叶变性(FTLD)亚型的关键机制，同时揭示了TDP-43与ANXA11互作网络在皮层和海马齿状回中的区域差异表达模式，为开发靶向治疗策略提供了新方向。

　　

语义痴呆(Semantic Dementia, SD)作为额颞叶痴呆(FTD)的特殊亚型，以进行性语义记忆丧失为特征，其独特的神经病理改变始终是学界探索的焦点。患者大脑呈现显著的区域选择性损伤——颞叶皮层严重萎缩而海马齿状回相对保留，这种差异背后隐藏着怎样的分子奥秘？来自荷兰阿姆斯特丹自由大学(Vrije Universiteit Amsterdam)和伊拉斯姆斯医学中心(Erasmus University Medical Center)的研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表的重要研究，首次通过高精度蛋白质组学技术揭开了这一谜团。

研究采用激光显微切割结合数据非依赖性采集(DIA)质谱技术，对18例SD患者和25例非痴呆对照的颞叶皮层组织进行深度分析。通过比较蛋白质表达谱、功能富集分析和细胞类型特异性评估，研究人员发现SD患者存在显著的RNA代谢紊乱和突触钙信号异常。尤为重要的是，TDP-43与其新发现的互作伙伴ANXA11在不同脑区呈现完全相反的调控模式——在严重受损的颞叶皮层中表达升高，而在相对完好的齿状回中保持稳定，这种区域特异性为理解SD的病理进展提供了全新视角。

主要技术方法
研究团队采用激光捕获显微切割技术精确分离颞叶皮层灰质，通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行蛋白质鉴定，使用DIA-NN软件进行数据非依赖性采集分析。通过表达加权细胞类型富集(EWCE)分析确定蛋白变化的细胞来源，并利用Gene Ontology和SynGO数据库进行功能注释。所有脑组织样本均来自荷兰脑库(Netherlands Brain Bank)，经神经病理学确诊为FTLD-TDP type C型。

蛋白质组特征揭示SD特异性改变
颞叶皮层蛋白质组检测到4978个蛋白，其中2484个存在显著差异表达。功能分析显示突触组织、细胞粘附和mRNA加工相关通路明显紊乱。通过与其他神经退行性疾病数据集的比较筛选，最终确定804个SD特异性差异蛋白，其中RNP复合体和电压门控钙通道相关蛋白的改变最具特异性。

区域比较凸显病理异质性
与先前发表的齿状回数据对比发现，颞叶皮层存在1879个独特差异蛋白。TDP-43-ANXA11互作组在皮层中67.3%的成员表达异常，而在齿状回仅2.5%受影响。互作蛋白在皮层普遍上调而在齿状回下调的"镜像模式"，强烈提示区域特异性病理机制。

候选蛋白验证提供转化价值
免疫组化证实RNA结合蛋白HNRNPAB在SD患者脑血管中特异性积聚，与皮层萎缩程度正相关。钙通道亚基CACNB4和核糖体蛋白RPS12的表达模式则提示其可能作为神经元丢失的替代标志物。

这项研究首次绘制了SD颞叶皮层的分子图谱，不仅揭示了RNA代谢紊乱和钙信号异常这两个潜在治疗靶点，更重要的是阐明了TDP-43病理在不同脑区的差异化影响。研究发现为理解SD的选择性神经元 vulnerability 提供了分子基础，其建立的蛋白质组学方法学框架也为其他神经退行性疾病研究提供了重要参考。特别是ANXA11作为TDP-43的新型互作因子在区域病理中的独特表现，或将开辟全新的治疗策略研发方向。