综述：Sirtuins在线粒体自噬中的作用：线粒体质量的关键守护者

这篇综述深入探讨了Sirtuins家族（SIRT1-7）作为NAD+依赖性去乙酰化酶对线粒体自噬（mitophagy）的双向调控机制，揭示了其在维持线粒体质量中的核心作用。文章系统梳理了SIRT1/SIRT3/SIRT6的促自噬通路（如FOXO3-PINK1-PARKIN轴）与SIRT2/SIRT4/SIRT5/SIRT7的抑制机制（如微管稳定性破坏），并阐明了其在缺血再灌注（I/R）、阿尔茨海默病（AD）和糖尿病等疾病中的治疗潜力。

　　

线粒体质量控制的核心机制
线粒体作为细胞的能量工厂，其功能异常会导致活性氧（ROS）累积和细胞损伤。线粒体自噬作为选择性清除受损线粒体的过程，通过泛素依赖（PINK1-PARKIN通路）和受体介导（如BNIP3、FUNDC1）两种途径实现。其中，PINK1在膜电位丧失时稳定于线粒体外膜，磷酸化激活PARKIN，进而泛素化膜蛋白招募OPTN、p62等接头蛋白，通过LC3介导的自噬体形成完成降解。

Sirtuins的调控网络
SIRT1通过去乙酰化FOXO1/3增强BNIP3表达，促进PINK1稳定化；SIRT3则通过去乙酰化TFAM和ATP5IF1直接增强LC3结合与PARKIN募集。相反，SIRT2通过去乙酰化微管蛋白K40和ATG5破坏自噬体形成，而SIRT5通过抑制ULK1和PDH活性抑制代谢压力诱导的自噬。

生理与病理中的动态平衡
在心肌缺血再灌注中，SIRT1-CHK1轴通过稳定PINK1减轻损伤；而糖尿病神经病变中SIRT3-FOXO3A通路的失调导致线粒体清除障碍。阿尔茨海默病模型显示，SIRT3激活剂（如芹菜素）能恢复神经元线粒体质量。癌症中，SIRT1介导的自噬既可促进肿瘤细胞存活（子宫内膜癌耐药），也可被长春新碱通过SIRT2-HSP70-BCL2轴过度激活而致死。

治疗策略展望
NAD⁺前体（如烟酰胺核糖）和天然化合物（褪黑素、白藜芦醇）通过调节Sirtuins活性展现治疗潜力。例如，褪黑素通过SIRT3-TFAM去乙酰化改善脓毒症急性肾损伤，而SIRT5抑制剂Et-29在肿瘤代谢干预中具有前景。性别差异（如雌激素对SIRT1的上调）和表观遗传调控（如m⁶A修饰影响SIRT6 mRNA稳定性）为精准治疗提供新方向。

未解之谜与未来挑战
SIRT4/SIRT7的具体作用机制、组织特异性调控网络，以及NAD⁺波动对自噬的双向影响仍需探索。开发亚型特异性调节剂（如SIRT3激动剂SKLB-11A）和解析器官间线粒体通讯将成为研究热点。