靶向sortilin的单抗AL101通过提升progranulin水平治疗阿尔茨海默病的临床前与临床研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)缺乏有效治疗手段的现状，开发了靶向sortilin的单抗AL101(GSK4527226)，通过阻断PGRN降解通路提升其在中枢神经系统的水平。临床前及I期试验证实AL101可使脑脊液PGRN水平提升2倍，为AD等神经退行性疾病提供了新治疗策略。

　　

在老龄化社会背景下，阿尔茨海默病(AD)犹如一场无声的海啸，全球约670万患者深陷记忆迷宫中。现有疗法如胆碱酯酶抑制剂仅能暂缓症状，而近期获批的β淀粉样蛋白(Aβ)单抗又面临ARIA（淀粉样蛋白相关影像异常）等安全性质疑。更棘手的是，约57%的AD患者同时存在TDP-43蛋白病变，30%伴有α-突触核蛋白沉积——这些"共犯"使得单一靶点治疗捉襟见肘。

Alector公司的科研团队从遗传学线索中捕捉到突破口：GRN基因编码的progranulin(PGRN)不仅是神经元存活因子，更是调控小胶质细胞吞噬Aβ的关键"清洁工"。当GRN出现rs5848等风险变异时，患者脑脊液PGRN水平骤降，AD发病风险激增。更惊人的是，完全缺失PGRN会导致神经元蜡样脂褐质沉积症，而半量缺失则引发额颞叶痴呆(FTD)——这提示PGRN水平与神经退行程度存在剂量效应。

研究人员巧妙设计"阻断降解"策略：sortilin受体如同PGRN的"死亡开关"，会将PGRN押送至溶酶体处决。AL101这款人源化IgG1单抗，通过L234A/L235A/P331S突变降低Fc效应，专攻sortilin的β-螺旋桨结构域。就像精准的分子扳手，它既能阻断50%的PGRN-sortilin结合（EC₅₀=1.6nM），又能促使细胞表面sortilin内吞减少76%，最终使培养液PGRN水平提升55%。

关键技术包括：1）稳定表达人sortilin的HEK293T细胞系进行抗体亲和力检测；2）食蟹猴GLP毒理实验评估安全性；3）I期临床试验采用阶梯式剂量设计（6-60mg/kg IV，150-600mg SC），通过ECLA（电化学发光法）监测PK/PD。

主要结果
AL101体外阻断sortilin-PGRN相互作用
FACS分析显示AL101以纳摩尔级亲和力结合sortilin（图2A），竞争实验证实其可阻断49%的PGRN结合（图2B）。在U251细胞中，AL101使细胞表面sortilin消失的同时（EC₅₀=0.186nM），培养基PGRN水平显著升高（图2D）。

动物模型中PGRN持续提升
大鼠每周静脉注射300mg/kg AL101后，白细胞sortilin水平持续降低（图3A），血清和脑脊液PGRN分别增加4倍和2倍（图3B-C）。食蟹猴实验更发现，200mg/kg剂量组CSF-PGRN升高持续至末次给药后6周（图4C），且无肝肾毒性。

I期临床试验验证安全性
61名健康受试者数据显示，60mg/kg IV组出现1例输液反应（表1），但总体耐受良好。药效学令人振奋：30mg/kg q4w多剂量组使CSF-PGRN提升98%（图6C），SC给药组也达36%。值得注意的是，CSF/血浆药物浓度比仅0.68%，说明AL101通过外周作用间接提升中枢PGRN。

这项发表于《Alzheimer's Research》的研究，首次证实靶向sortilin的抗体疗法可突破血脑屏障限制，实现PGRN的双向调节。其意义超越AD治疗：对于FTD、帕金森病等同样存在PGRN缺陷的疾病，AL101可能成为"一石多鸟"的广谱神经保护剂。目前PROGRESS-AD II期研究（NCT06079190）正在评估其对早期AD患者的认知改善效果，或将开启神经退行性疾病治疗的新范式。