综述：细胞外基质机械生物学中的血小板反应蛋白

这篇综述系统阐述了血小板反应蛋白（TSPs）家族作为机械敏感糖蛋白在组织适应和疾病进展中的核心作用。文章揭示了TSP-1/2通过整合素（integrins）、CD36、CD47等受体将机械刺激转化为生化信号，调控心血管重塑（如动脉粥样硬化、PAH）、肌肉骨骼适应（如骨形成、OA）及纤维化/肿瘤微环境（TME）的机制，特别强调了TGF-β/Smad、NF-κB等通路的关键作用，为开发靶向TSPs的机械药理学策略提供了理论框架。

　　

引言

细胞外基质（ECM）作为动态力学网络，通过机械化学耦合维持组织完整性。血小板反应蛋白（TSPs）作为ECM非胶原糖蛋白家族，包含TSP-1至TSP-5五个成员，其结构特征决定功能多样性：亚组A（TSP-1/2为三聚体）含vWF-C和TSR结构域，亚组B（TSP-3/4/5为五聚体）则缺乏这些域但含额外aII型重复序列。这些结构差异赋予TSPs与整合素、CD36、CD47等受体特异性结合的能力，使其成为机械刺激转导的核心媒介。

心血管系统中的机械调控

在生理性剪切力（6-15 dyn/cm²）下，血管内皮细胞（ECs）中TSP-1表达下调，通过抑制TSP-1/CD36促凋亡作用维持血管稳态。相反，病理性扰动流（d-flow）上调TSP-1，激活TGF-β依赖的纤维化通路（COL1A1、CTGF、PAI1↑），驱动动脉粥样硬化斑块形成。周期性牵张力则诱导平滑肌细胞（SMCs）分泌TSP-1，通过整合素αvβ1促进黏着斑成熟和YAP核转位，调控血管壁重塑。值得注意的是，压力超负荷模型中TSP-4通过调节内质网（ER）应激发挥心肌保护作用，而TSP-1则通过KRFK序列激活TGF-β加剧心肌纤维化，凸显亚型功能异质性。

肌肉骨骼适应机制

机械负荷通过YAP/TAZ-TSP-1-CD47轴激活肌肉干细胞（MuSCs）增殖，促进肥大性适应。骨膜中机械敏感离子通道Piezo1触发CD68⁺巨噬细胞分泌TSP-1，通过激活TGF-β1-pSmad2/3信号招募骨祖细胞，驱动皮质骨形成。而在软骨中，压力通过上调TSP-2激活NF-κB通路（IKKβ磷酸化→IκBα降解→p65核转位），促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）软骨分化。骨关节炎（OA）患者膝关节软骨TSP-1表达降低，提示其机械保护功能丧失。

基质刚度与病理重塑

肝纤维化中TSP-2通过TLR4-FAK/TGF-β轴激活肝星状细胞（HSCs），血清TSP-2水平与肝硬度进展正相关，成为无创诊断标志物。硬皮病（SSS）和PDAC的硬化基质中，CAFs来源的TSP-1通过TGF-β/Smad-Akt通路诱导上皮-间质转化（EMT）和化疗抵抗。乳腺癌基质刚度调控的外泌体TSP-1则通过FAK依赖的细胞骨架重构增强侵袭性。

治疗展望

靶向TSPs的机械敏感界面（如TSP-1的KRFK-TGF-β激活肽、CD47拮抗剂）或模拟其力致构象变化，为动脉粥样硬化、纤维化和肿瘤提供新型干预策略。未来需解析TSP亚型在动态力学微环境中的精确调控网络，推动机械药理学与组织工程的应用转化。