ACACA缺失通过cPLA2-花生四烯酸-NF-κB轴驱动雄激素受体非依赖性前列腺癌的炎症重编程

本研究针对雄激素受体非依赖性前列腺癌(ARIPC)这一治疗难题，揭示了ACACA（乙酰辅酶A羧化酶α）缺失通过激活cPLA2-花生四烯酸(AA)-NF-κB信号轴促进肿瘤炎症微环境形成和转移的分子机制。研究人员通过多组学分析和体内外实验证实，ACACA抑制会意外增强ARIPC的促炎因子分泌和转移能力，为代谢疗法在ARIPC中的精准应用提供了重要理论依据。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战——尤其是雄激素受体非依赖性前列腺癌(ARIPC)这类对传统内分泌治疗无效的亚型。这类肿瘤不仅侵袭性强，还常伴随异常的炎症微环境，但背后的分子机制始终成谜。更令人困惑的是，虽然脂肪酸合成关键酶ACACA（乙酰辅酶A羧化酶α）在多数癌症中被认为是促癌因子，但其在ARIPC中的角色却存在矛盾现象。这一科学谜题引起了广州医科大学附属第一医院广东省泌尿外科重点实验室研究团队的关注。

研究人员在《Cell Communication and Signaling》发表的最新研究中，通过整合临床数据分析、多组学技术和动物模型，首次揭示了ACACA在ARIPC中出人意料的"双刃剑"作用。研究发现，当ACACA被抑制时，ARIPC细胞会启动cPLA2（胞浆磷脂酶A2）介导的花生四烯酸(AA)释放，进而激活NF-κB信号通路，导致IL-6、TNFα等促炎因子暴发式分泌。这种炎症风暴不仅重塑了肿瘤微环境，还通过诱导上皮-间质转化(EMT)显著增强了肿瘤转移能力。

研究团队运用了四大关键技术：1) 基于公共数据库(PCaDB、GEO)的临床队列生物信息学分析；2) 转录组测序(RNA-seq)和代谢组学(GC-MS)的多组学整合；3) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析肿瘤异质性；4) 裸鼠尾静脉转移模型验证体内表型。

研究结果部分呈现了系统性发现：

【ACACA表达与炎症负相关】
通过分析5个mCRPC队列发现，ACACA低表达的ARIPC样本显著富集NF-κB等炎症通路（GSEA NES>1）。免疫组化显示ACACA敲除的DU145细胞移植瘤中，IL-1β、F4/80等炎症标志物表达升高2-3倍。

【代谢重编程驱动炎症】
靶向代谢组检测到ACACA缺失使前列腺素PGE2水平提升4.5倍（p<0.01），同时cPLA2蛋白表达增加2.1倍。脂质剥夺实验证实该效应源于内源性AA释放而非外源摄取。

【NF-κB信号枢纽作用】
磷酸化蛋白印迹显示，ACACA抑制使IKKα/β和p65磷酸化水平分别升高3.2倍和2.8倍。关键的是，NF-κB抑制剂QNZ可逆转90%的促转移效应（Transwell实验p<0.001）。

【临床转化意义】
单细胞分析揭示，AR阴性肿瘤细胞中ACACA低表达亚群特异性激活TNF信号（FDR<0.05）。这为开发cPLA2/NF-κB联合抑制剂提供了分子分型依据。

这项研究颠覆了传统认知，首次阐明ACACA在ARIPC中具有抑炎作用，其缺失会触发"代谢-炎症"恶性循环。这不仅解释了针对脂肪酸合成的单一疗法在ARIPC中疗效不佳的原因，更提出了基于AA代谢干预的联合治疗新策略。对于约占前列腺癌患者15-20%的ARIPC人群，该发现具有重要的临床转化价值，为开发靶向肿瘤微环境的精准疗法提供了理论框架。