综述：免疫因子及其在胶质母细胞瘤侵袭性中的作用：非典型钙黏蛋白FAT1作为对抗免疫逃逸的潜在靶点

这篇综述深入探讨了胶质母细胞瘤（GBM）中免疫逃逸的分子机制，重点揭示了非典型钙黏蛋白FAT1通过调控TGF-β/PDCD4/AP1信号轴和促炎因子（COX-2/IL-1β/IL-6）塑造免疫抑制微环境（TME）的双重作用。作者提出靶向FAT1可能成为联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）或MDSCs调控策略的新方向，为改善GBM治疗耐药性提供理论依据。

　　

胶质母细胞瘤的免疫微环境特征

作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤微环境（TME）呈现独特的免疫抑制与促炎共存的矛盾状态。血脑屏障（BBB）的破坏和缺氧核心的形成，为髓系来源抑制细胞（MDSCs）和胶质瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞（GAMs）的浸润创造条件。这些细胞通过分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，抑制CD8⁺T细胞活性，同时上调PD-L1等检查点分子，形成“冷肿瘤”特性。

FAT1的双重调控机制

位于4q35.2的FAT1基因编码506kDa跨膜蛋白，在GBM中表现出明确的致癌特性：

1. 促炎作用：通过抑制肿瘤 suppressor PDCD4，激活AP1转录因子，上调COX-2/PGE2、IL-1β和IL-6表达。其中IL-6通过JAK/STAT3通路促进GAMs的免疫抑制表型，而IL-1β通过NF-κB招募促瘤中性粒细胞。
2. 免疫抑制：正调控TGF-β1/2分泌，减少T细胞浸润，同时增加MDSCs和Treg细胞比例。单细胞测序显示FAT1高表达GBM中MDSCs与肿瘤干细胞（CD133⁺/SOX2⁺）存在空间共定位。

靶向治疗的潜在策略

临床前研究表明：

• FAT1单抗（mAb198.3）在结肠癌模型中显示内化杀伤效应
• 联合TGF-β抑制剂（如galunisertib）可逆转T细胞衰竭
• COX-2抑制剂NS-398阻断PGE2-MDSCs正反馈环
  值得注意的是，FAT1突变在12%黑色素瘤患者中增强免疫治疗响应，提示其作为预测标志物的潜力。

未来研究方向

当前PD-1抑制剂在GBM临床试验中疗效有限（CheckMate 143研究ORR仅7.8%），而FAT1调控的HIF1α/EGFR通路可能通过缺氧环境加剧耐药。作者建议探索：

1. FAT1纳米抗体穿透血脑屏障的效率
2. 基于scRNA-seq的MDSCs亚群精准分型
3. 与溶瘤病毒（如DNX-2401）的协同效应

这种多靶点干预策略或可打破GBM的免疫逃避“护城河”，为五年生存率不足5%的患者带来新希望。