DNAJC24作为乳腺癌新型预后标志物的抑癌机制及临床价值研究

本研究针对乳腺癌异质性导致的治疗抵抗和复发难题，通过生物信息学分析和临床样本验证，首次揭示热休克蛋白家族成员DNAJC24在乳腺癌中的抑癌作用。天津医科大学肿瘤医院团队发现DNAJC24表达与临床分期、分子亚型及预后显著相关，体外实验证实其通过抑制增殖、迁移和侵袭影响肿瘤恶性进展，为乳腺癌精准诊疗提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

在女性恶性肿瘤发病率持续攀升的背景下，乳腺癌因其显著的异质性和治疗抵抗性成为临床难题。尽管现有ER/PR/HER2等标志物指导下的靶向治疗取得进展，约13%患者仍面临复发风险，尤其在三阴性乳腺癌和耐药性病例中缺乏有效预测手段。这种困境源于肿瘤分子特征的复杂性——即使相同亚型患者对相同治疗方案的反应也存在显著差异，凸显了发现新型生物标志物的紧迫性。

天津医科大学肿瘤医院肿瘤细胞生物学研究团队将目光投向热休克蛋白家族中尚未被充分研究的成员DNAJC24（又称DPH4）。这个参与真核延伸因子eEF2翻译后修饰的蛋白，此前仅在肝癌中被报道影响氨代谢，而在乳腺癌中的功能完全未知。研究人员通过TCGA数据库挖掘发现DNAJC24在乳腺癌组织中的表达显著低于癌旁组织，且与临床分期呈负相关，这一现象在290对临床样本的免疫组化分析中得到验证——72.4%的癌组织呈现低表达，而癌旁组织仅为50.8%。更引人注目的是，DNAJC24表达呈现明显的分子亚型特异性：在侵袭性较强的HER2富集型中最低，而在预后较好的Luminal-A型中最高。

为阐明DNAJC24的生物学功能，研究团队采用多学科技术手段展开系统研究。通过TCGA和临床样本队列分析评估DNAJC24的表达模式；利用慢病毒感染构建DNAJC24过表达（OE）和敲低（KD）的乳腺癌细胞模型；采用CCK-8、克隆形成、Transwell和小室侵袭等实验评估细胞恶性表型。关键发现包括：在MDA-MB-231细胞中过表达DNAJC24使克隆形成减少50%（p<0.05），迁移能力下降60%（p<0.05）；相反，在T47D细胞中敲低DNAJC24则显著增强侵袭能力（p<0.05）。这些结果首次证明DNAJC24具有抑制乳腺癌转移的潜能。

研究结果部分揭示了一系列重要发现：

1. DNAJC24在癌与癌旁组织的表达差异：TCGA数据分析显示DNAJC24在乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中表达下调（p<0.001），96对配样本验证其mRNA在癌组织显著降低。免疫组化显示DNAJC24主要定位于细胞质，三阴性乳腺癌表达最低。
   

   

2. DNAJC24表达与临床特征的相关性：表达量随TNM分期进展递减（p<0.05），ER/PR阳性组高于阴性组，而HER2阳性组则相反。生存分析显示高表达组7年无复发生存率显著改善（p=0.032）。

3. DNAJC24对恶性表型的调控：Western blot显示DNAJC24蛋白在T47D最高、MDA-MB-231最低。功能实验证实过表达抑制增殖（CCK-8显示生长曲线显著平缓）、迁移（划痕实验愈合延迟）和侵袭（Matrigel穿透细胞减少40%），而敲低产生相反效应。
   

   

讨论部分深入分析了DNAJC24的潜在机制。作为HSP40家族成员，其J结构域和CSL结构域可能通过调控铁稳态或eEF2介导的蛋白合成影响肿瘤进程。值得注意的是，DNAJC24在乳腺癌与肝癌中展现相反作用，提示其功能具有组织特异性。这种双重角色为热休克蛋白家族的复杂调控网络提供了新视角——HSP27、HSP70等已知成员多促进癌症进展，而DNAJC24则可能通过未知通路发挥抑癌效应。

该研究发表在《Cancer Cell International》的重要价值在于：首次建立DNAJC24表达与乳腺癌预后的临床关联，为分子分型补充了新指标；揭示其作为转移抑制因子的功能，为克服治疗抵抗提供潜在靶点；提出的"DNAJC24低表达-HER2激活"分子特征可能指导精准治疗决策。未来研究将聚焦DNAJC24调控的具体信号通路，以及其与现有标志物的联合应用价值，推动从基础发现到临床转化的跨越。