单细胞多组学解析转录因子组合调控模块cRegulon揭示细胞类型景观的分子基础

本研究针对单细胞多组学数据分析中转录因子(TF)组合调控模块识别不足的问题，开发了cRegulon模型。通过整合scRNA-seq和scATAC-seq数据，研究人员构建了包含TF模块、调控元件(RE)和靶基因(TG)的调控单元，成功解析了人类胚胎发育和细胞状态转换的分子机制。该研究为理解基因调控网络的模块化组织提供了新方法，相关成果发表于《Genome Biology》。

　　

在生命科学领域，理解细胞类型和状态的分子基础一直是核心挑战。传统上，细胞被分类为不同类型或状态，但缺乏统一标准定义。随着单细胞技术的突破，科学家们能够以前所未有的分辨率研究细胞异质性，然而如何系统解析基因调控网络(GRN)的模块化组织仍是一个关键难题。Waddington的表观遗传景观理论将细胞类型视为由底层GRN决定的吸引子状态，但基因组尺度上分析这些网络的模块结构仍面临巨大挑战。

中国科学院数学与系统科学研究院和斯坦福大学的研究团队在《Genome Biology》发表重要研究成果。他们发现现有方法无法捕捉GRN中通用且可重复使用的调控模块，而这些模块正是构成细胞类型景观的基础元件。为此，研究人员开发了cRegulon模型，通过整合单细胞转录组(scRNA-seq)和染色质可及性(scATAC-seq)数据，系统解析了转录因子的组合调控模式。

研究采用了多项关键技术：1)基于PECA2算法构建细胞类型特异的GRN；2)设计连接特异性指数(CSI)和表达特异性指数(ESI)量化TF组合效应；3)开发优化模型识别跨细胞类型共享的TF模块；4)应用模拟数据和真实数据集验证模型性能；5)分析人类胎儿图谱和视黄酸(RA)诱导的小鼠胚胎体(mEB)分化时间序列数据。

研究结果部分包含以下重要发现：

METHODOLOGY部分展示了cRegulon模型的创新设计。该方法通过整合CSI和ESI定义TF组合效应矩阵，采用非负矩阵分解识别调控模块。

Benchmarking部分验证了模型优势。在模拟数据中，cRegulon准确重建了预设的TF模块及其细胞类型组成，优于Louvain和SCENIC等方法。

应用分析揭示了重要生物学发现。在人类胎儿图谱中鉴定出25个cRegulon，解析了早期发育的时空调控模式。

时间序列分析阐明了RA诱导分化中的动态调控。研究发现9个cRegulon主导mEB向神经和中内胚层谱系的分化。

该研究建立了系统解析TF组合调控的新范式，其重要意义体现在：1)提出了cRegulon概念，将调控元件、TF模块和靶基因整合为功能单元；2)开发的计算模型能够识别跨细胞类型共享的调控模块；3)揭示了发育过程中调控单元的重构规律；4)为理解细胞状态转换提供了分子视角。这些发现不仅深化了对Waddington景观分子基础的认识，也为疾病相关细胞状态异常的研究提供了新工具。特别值得注意的是，cRegulon模型在识别新型TF组合方面表现出色，如GATA1-TAL1在K