孟德尔随机化与生物信息学联袂揭示甲状腺癌预后新靶点：ALOX15B/TIAM1/TMC6风险基因簇的发现与验证

本研究针对甲状腺癌(THCA)分子机制不明的临床难题，创新性整合孟德尔随机化(MR)与生物信息学技术，通过分析5个GEO数据集和GWAS数据，鉴定出ALOX15B、TIAM1、TMC6三个风险基因及JUN、PAPSS2、RAP1GAP保护基因。研究揭示这些基因通过ECM受体互作、Rap1信号通路等调控肿瘤进展，构建的预后模型AUC达0.803，为THCA精准诊疗提供新靶点。

　　

甲状腺癌作为发病率增长最快的恶性肿瘤之一，尽管多数患者预后良好，仍有10-20%会发展为侵袭性强、易复发的难治性亚型。这种临床异质性背后的分子机制尚未完全阐明，尤其缺乏可靠的早期诊断标志物和治疗靶点。福建医科大学附属第一医院内分泌代谢病研究所的研究团队在《Discover Oncology》发表的最新研究，通过多组学整合分析揭开了这一谜题。

研究采用三大关键技术：1) 基于5个GEO数据集(GSE35570等)的差异表达分析；2) 利用eQTL数据和THCA GWAS统计量(1,054病例/490,920对照)进行孟德尔随机化因果推断；3) 通过TCGA队列构建风险评分模型(公式：0.0004×TMC6-0.0587×TIAM1-0.0763×ALOX15B+0.8792×PAPSS2-0.1151×RAP1GAP-0.1844×JUN)。

研究结果部分：
3.1 差异表达分析
在723个差异基因中，ALOX15B/TIAM1/TMC6在癌组织显著低表达，而JUN/PAPSS2/RAP1GAP高表达，qRT-PCR和Western blot在TPC/IHH4细胞系验证了这一规律。

3.3 因果基因鉴定
MR-IVW分析显示：ALOX15B(OR=1.647)、TIAM1(OR=1.270)、TMC6(OR=1.250)是风险基因；JUN(OR=0.795)、PAPSS2(OR=0.779)、RAP1GAP(OR=0.895)为保护基因。

3.6 功能富集
风险基因显著富集于ECM-受体互作(adj.P<0.05)和细胞粘附分子(CAMs)通路，而保护基因抑制氧化磷酸化等代谢途径。

3.8 免疫微境
M2型巨噬细胞浸润增加与风险基因表达正相关(r=0.42)，CD8⁺T细胞减少与JUN低表达相关，揭示免疫逃逸新机制。

3.9 预后模型
高风险组5年生存率显著降低(HR=2.34,P<0.001)，模型1/3/5年AUC分别为0.803/0.783/0.654。

3.12 跨癌种分析
ALOX15B在KIRC/UCEC、TIAM1在BRCA、TMC6在BLCA/HNSC等癌种均异常表达，提示广谱抗癌潜力。

这项研究首次通过MR证实PAPSS2/ALOX15B/TMC6与THCA的因果关系，突破传统关联研究的局限性。发现的基因标记不仅可预测患者预后，其调控的ECM重构和免疫微环境重塑机制为开发靶向疗法提供新思路。特别是ALOX15B作为脂质代谢酶，可能成为克服放射性碘抵抗的新靶点。研究建立的"MR-生物信息学-实验验证"范式，为其他肿瘤的分子机制研究提供了方法论参考。