多器官衰老评估新模型2A揭示器官衰老异质性及潜在抗衰老药物筛选

本研究针对器官衰老评估缺乏时空动态性和异质性的问题，开发了基于小鼠多器官转录组图谱的2A衰老评估模型。通过系统分析16个器官的衰老轨迹基因，揭示了免疫失调和程序性细胞死亡是器官衰老的关键驱动因素，并筛选出Fostamatinib、Ranolazine和Metformin等潜在抗多器官衰老药物，为精准抗衰老干预提供了新策略。

衰老是机体功能随年龄增长逐渐衰退的复杂过程，不同器官的衰老速率和特征存在显著差异。然而，传统研究多局限于年轻与老年群体的简单对比，难以捕捉衰老过程的动态性和器官特异性。更关键的是，现有衰老评估模型主要依赖血液或皮肤等易获取样本，无法反映器官层次的衰老异质性。这些局限性严重制约了精准抗衰老干预策略的开发。

哈尔滨医科大学（Harbin Medical University）生物信息科学与技术学院的研究团队在《Genome Medicine》发表重要成果，通过构建小鼠多器官衰老图谱，系统分析了16个器官的衰老轨迹，开发出新型多器官衰老评估模型（2A模型）。该研究不仅揭示了器官衰老的分子异质性，还筛选出具有多器官保护潜力的候选药物，为衰老机制研究和临床干预提供了重要工具。

研究采用多组学整合分析策略，关键技术包括：（1）整合GSE132040等9个小鼠和人类转录组数据集；（2）运用ImpulseDE2和Mfuzz算法识别器官特异性衰老趋势基因（Aging Trend Genes, ATGs）；（3）开发基于全局衰老趋势基因（Global Aging Trend Genes, GATGs）的2A评分模型；（4）结合随机游走算法和基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）筛选抗衰老药物；（5）利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）验证模型在细胞类型特异性衰老评估中的性能。

识别器官衰老趋势基因的功能特征
研究团队通过分析16个小鼠器官的时空转录组数据，发现不同器官呈现独特的衰老轨迹基因表达模式。肺和肾脏对衰老最为敏感，其衰老趋势基因显著富集于细胞死亡和免疫炎症通路。值得注意的是，小肠道含有最多的衰老趋势基因（1,389个），而胰腺仅有10个上调基因。通过共识聚类分析，研究人员发现除大脑呈现三相衰老轨迹外，其余15个器官均表现为从年轻状态（State 1）向衰老状态（State 2）的双相转变，其中脾脏和肾脏早在出生后9个月就启动衰老程序。

免疫衰老的细胞基础
免疫浸润分析揭示，衰老过程中浆细胞（plasma cells）比例与年龄呈显著正相关，而CD4⁺ naive T细胞则呈现负相关。单细胞轨迹分析显示，衰老促使脾脏B细胞向终末浆细胞分化，同时幼稚样淋巴细胞耗竭。这种"双向失衡"通过浆细胞过度分泌抗体和激活B细胞减少共同导致免疫功能衰退。BayesPrism算法反卷积进一步证实，衰老器官中浆细胞和树突状细胞（DCs）持续积累，而NK T细胞和幼稚CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例逐渐下降。

2A模型的构建与验证
研究团队鉴定出114个在至少4个器官中表现一致趋势的全局衰老趋势基因（GATGs），包括免疫相关基因Ighm、Rbm3和胶原合成基因Col3a1等。基于这些基因构建的2A模型在跨物种验证中表现优异：在人类GTEx数据集中，2A评分能准确区分年轻（20-39岁）和老年（60-79岁）组样本（p<0.001）；在预测衰老细胞清除效率方面，ATM抑制剂KU-60019处理后2A评分显著降低（p=0.00075）。单细胞水平评估显示，2A模型在肺组织中的性能优于sc-ImmuAging和SCALE时钟，特别是在毛细血管内皮细胞和II型肺泡上皮细胞中相关性最高（R=0.49和0.41）。

抗衰老药物筛选
通过整合重启随机游走算法和CMap数据库，研究筛选出多个潜在抗多器官衰老药物。其中，SYK抑制剂Fostamatinib在13个器官中显示抗衰老潜力，主要通过抑制B细胞受体信号通路延缓浆细胞终末分化。代谢调节剂Metformin和Ranolazine分别通过AMPK/mTORC1轴和PPAR-δ/CPT1β通路发挥抗衰老作用。这些药物共同靶向长寿调控、昼夜节律和自噬等核心衰老相关通路。

该研究建立的2A模型首次实现了器官衰老状态的动态量化评估，其创新性体现在三个方面：首先，突破传统"年轻-老年"二分法局限，捕捉衰老的连续动态过程；其次，揭示"发育-防御转换"的衰老核心特征，即从合成代谢主导的发育程序转向炎症防御主导的生存策略；最后，开发的药物筛选框架为个性化抗衰老干预提供新思路。研究发现的浆细胞积累和幼稚淋巴细胞耗竭机制，为理解免疫衰老提供了新视角。这些成果不仅深化了对器官衰老异质性的认识，也为开发精准抗衰老疗法奠定了理论基础。