中国甜茶多酚提取物通过AMPK/SREBP1/PPARα通路改善代谢功能障碍相关脂肪肝病的作用机制研究

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)治疗药物匮乏的临床难题，研究人员通过整合生物信息学、网络药理学和实验验证等多学科方法，系统揭示了甜茶多酚(PE-CSLT)通过调控AMPK/SREBP1/ACACA/PPARα信号网络改善肝脏脂质代谢紊乱的作用机制，为天然产物开发MASLD治疗药物提供了新思路。

　　

在全球肥胖率持续攀升的背景下，代谢功能障碍相关脂肪肝病(MASLD)已成为威胁人类健康的"沉默杀手"。这种以肝脏脂肪异常堆积为特征的代谢性疾病，不仅可能进展为肝纤维化甚至肝癌，还与心血管疾病、2型糖尿病等重大慢性病密切相关。然而令人担忧的是，目前临床治疗MASLD的药物选择极为有限，主要依赖生活方式干预，亟需开发新型安全有效的治疗策略。

在这一背景下，广西壮族自治区药用植物园西南濒危药材资源开发国家工程研究中心的研究团队将目光投向了传统药食两用植物——中国甜茶(Rubus suavissimus S. Lee.)。这种在广西金秀大瑶山地区广泛分布的植物，其叶片富含多酚类物质(含量高达8.94%)，在民间已有降脂、抗炎的用药历史。但令人困惑的是，甜茶多酚具体通过哪些分子靶点改善MASLD？其活性成分如何协同作用？这些问题一直缺乏系统解答。

为破解这一科学难题，研究团队创新性地采用了"计算预测-实验验证"的闭环研究策略。首先通过高通量筛选从甜茶中鉴定出82种化学成分，进而利用网络药理学构建了"成分-靶点-通路"多维互作网络，锁定26种核心多酚成分和12个关键靶点。分子对接结果显示，其中槲皮素(Quercetin)、山奈酚(Kaempferol)和金丝桃苷(Hyperoside)等11种多酚与AMPK、SREBP1等靶点具有强结合力(结合能≤-5.0 kcal/mol)。在高脂饮食诱导的MASLD大鼠模型中，7.2 g/kg剂量的甜茶多酚提取物(PE-CSLT)显著降低了血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(p<0.05)，同时减轻了肝脏脂肪变性。机制研究表明，PE-CSLT能同时激活AMPK/PPARα脂肪酸氧化通路并抑制SREBP1/ACACA脂肪合成通路，形成"双轨调控"作用模式。

这项研究的技术路线具有显著创新性：通过生物信息学预测筛选活性成分；运用网络药理学构建多靶点作用网络；采用Illumina高通量测序(HTGS)分析差异表达基因；结合分子对接验证关键互作；最后通过细胞(HepG2)和动物模型进行功能验证。特别值得注意的是，研究建立了基于钠油酸盐诱导的脂肪肝细胞模型和12周高脂饮食大鼠模型的双重验证体系，确保了研究结论的可靠性。

研究结果部分揭示了多个重要发现：

1. 靶点筛选与网络构建：从甜茶中鉴定出82种化学成分，筛选出26种活性多酚，发现其与12个MASLD相关靶点(如SREBF1、PPARα等)存在交叉作用。蛋白互作(PPI)网络分析显示，这些靶点主要富集于"脂质代谢过程正调控"(GO:0045834)等生物过程。

1. 核心成分鉴定：拓扑分析确定槲皮素(Degree=72)为核心活性成分，其与AMPK的结合能达-8.1 kcal/mol。金丝桃苷对PPARα的亲和力最强(结合能-7.0 kcal/mol)。

1. 细胞实验验证：3.5625 μg/mL金丝桃苷处理使脂肪肝细胞PPARα mRNA表达显著升高(p<0.01)，同时抑制ACACA表达(p<0.01)。

1. 动物模型疗效：PE-CSLT治疗使MASLD大鼠肝脏指数降低(p<0.05)，血清TC从5.18降至3.76 mmol/L，肝脏脂肪滴明显减少。
   

   

2. 基因表达谱分析：高通量测序发现PE-CSLT调控12个脂代谢相关差异基因，其中AMPK和PPARα的|log₂Fold change|值变化最显著。

这项发表在《Hereditas》的研究具有多重重要意义：首次系统阐明了甜茶多酚改善MASLD的多靶点作用机制；验证了传统草药"君臣佐使"多成分协同治疗理念的科学性；为开发基于天然产物的MASLD治疗策略提供了新思路。特别值得注意的是，研究中发现的AMPK/SREBP1/PPARα调控轴，不仅解释了甜茶多酚的疗效基础，也为代谢性疾病的靶点发现提供了重要线索。

当然，研究也存在一定局限：如未进行人体临床试验验证、缺乏长期安全性数据等。未来研究可重点关注PE-CSLT的临床转化，包括开展I期临床试验评估其安全性，利用CRISPR/Cas9技术验证关键靶点功能，以及通过人工智能辅助优化提取工艺等。这些工作将有助于推动这一传统草药向现代药物的转化，为MASLD患者带来新的治疗选择。