综述：智能水凝胶用于组织原位给药

这篇综述系统阐述了智能水凝胶（smart hydrogels）在药物递送系统（DDS）中的前沿应用，重点介绍了其通过温度/pH/酶响应等机制实现组织特异性控释的特性。文章详细解析了物理/化学交联水凝胶的合成策略，并分类探讨了光响应型（photo-responsive）、自修复型（self-healing）等智能水凝胶在神经系统（CNS）、眼科及心血管等疾病治疗中的最新动物实验成果（2020-2025），为开发新一代原位给药系统提供了重要参考。

　　

引言

水凝胶作为具有三维网络结构的亲水性聚合物，因其能封装临床药物、蛋白质或基因等生物活性成分，已成为生物医学工程领域的研究热点。随着智能给药系统的发展，各种仿生可降解水凝胶被用于临床前研究的组织局部给药。这些先进材料被设计用于满足不同组织和器官的多样化环境与功能需求。

水凝胶的合成策略

水凝胶的合成策略主要分为物理交联和化学交联两大类网络结构。物理交联水凝胶通过氢键、静电作用、疏水组装等次级作用力构建，如典型的聚乙烯醇（PVA）冻融循环水凝胶和藻酸盐-钙离子自组装体系。而化学交联水凝胶则通过共价键构建，包括光交联（如甲基丙烯酸化明胶GelMA）、点击化学和酶催化交联等方式，具有更好的机械性能和稳定性。

智能水凝胶的分类

刺激响应型水凝胶作为智能生物材料的子类，能对外部触发因素（如活性氧ROS、pH、温度等）产生非线性反馈：

• 光响应型：通过光异构化、光化学反应等机制实现控释，如动态共价果糖基水凝胶在660nm/915nm光照射下可先后释放阿霉素（DOX）和光热纳米颗粒
• pH响应型：含离子化基团的水凝胶（如N-羧乙基壳聚糖）能在糖尿病创面中实现胰岛素持续14天的pH依赖性释放
• 温度响应型：以Pluronic?为代表的热敏聚合物在体温下发生相变，β-环糊精核心的聚N-异丙基丙烯酰胺星形聚合物能持续释放抗癌药物
• 自修复型：基于动态共价键（如希夫碱、硼酸酯）或大量次级作用力，可延长材料使用寿命并提高药物封装效率

组织特异性给药应用

中枢神经系统

血脑屏障的存在使水凝胶给药成为脑部疾病治疗的重要选择。酚醛壳聚糖自修复水凝胶通过异步双药释放（依达拉奉/米诺环素）治疗脑出血卒中，大鼠实验显示其能显著改善神经血管生成。而含黑磷-亚甲蓝的羧甲基壳聚糖水凝胶通过鼻内给药，可有效抑制阿尔茨海默病模型中的tau蛋白病理。

眼科治疗

玻璃体内注射的热敏PLGA-PEG-PLGA水凝胶能持续6个月释放阿柏西普，在猕猴模型中未出现不良反应。另一项研究开发的模拟玻璃体力学特性的温敏水凝胶，通过释放睫状神经营养因子和曲安奈德，显著促进创伤性视神经病变模型中视网膜神经节细胞的存活。

骨科与牙科

动态交联的透明质酸水凝胶在7天内释放人参皂苷Rg1和釉原蛋白，成功促进大鼠牙周炎模型的组织再生。而采用冷冻-解冻工艺制备的壳聚糖-聚氨酯自修复冷冻凝胶，通过递送Rho激酶抑制剂Y27632和地塞米松，在兔骨软骨缺损模型中显示出良好的修复效果。

心血管系统

机械敏感的甲基丙烯酸化透明质酸水凝胶能靶向动脉粥样硬化血栓部位的炎症巨噬细胞，在apoE^-/-小鼠模型中实现辛伐他汀的精准释放。而pH/ROS双响应的氟苯硼酸改性明胶/聚乙烯醇水凝胶，通过递放心房利钠肽（CNP）和Sema3A，为心肌梗死后恶性心律失常和心力衰竭提供了新型治疗策略。

临床转化挑战

尽管Jelmyto?（米托蒽醌温敏凝胶）和ACUVUE? Theravision（酮替芬湿度响应型隐形眼镜）等产品已上市，但多数智能水凝胶仍面临材料生物相容性、药物释放可控性及规模化生产等挑战。特别是引入碳纳米管（MWCNT）等外源组分时，需重新评估整个系统的安全性和降解产物毒性。

未来展望

4D生物打印、超声触发系统等新兴技术正推动智能水凝胶向动态组织重建和时空精准控释方向发展。研究者应聚焦单刺激设计、低毒可降解材料和特定疾病靶向等方向，以促进实验室成果向临床和工业应用的转化。对新一代智能水凝胶的探索，需要更多动物模型和临床试验来评估其给药策略的有效性和安全性。