circSPIRE1编码的新型多肽通过抑制LRP5泛素化降解促进前列腺癌增殖和迁移的机制研究

本研究针对前列腺癌治疗中靶点匮乏的临床难题，揭示了环状RNA circSPIRE1通过hnRNPA1介导的滚动翻译机制编码新型多肽rtSPIRE1，该多肽通过稳定LRP5蛋白激活PI3K/AKT信号通路，显著促进肿瘤进展。研究首次阐明了hnRNPA1对称二甲基化（SDMA）修饰调控circRNA翻译的分子机制，为前列腺癌诊断和治疗提供了新型生物标志物和干预靶点。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，近年来发病率持续攀升，其中转移性前列腺癌的治疗仍是临床重大挑战。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）和新型抗雄激素药物如阿比特龙、恩杂鲁胺等取得一定进展，但肿瘤异质性导致PARP抑制剂和免疫疗法仅对部分患者有效。在这一背景下，环状RNA（circRNA）作为具有编码潜力的新型调控分子，其在前列腺癌中的作用机制亟待探索。

中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科的研究团队在《Journal of Experimental》发表重要研究成果，首次揭示了circSPIRE1通过hnRNPA1介导的滚动翻译机制编码功能性多肽rtSPIRE1，进而调控LRP5/PI3K/AKT信号通路促进前列腺癌进展的完整分子机制。

研究采用多组学技术联用的策略，通过circRNA微阵列筛选、多核糖体分析、质谱鉴定等技术确认了circSPIRE1的翻译产物；利用双荧光素酶报告系统结合分子对接阐明了hnRNPA1通过对称二甲基化（SDMA）修饰调控IRES活性的机制；通过构建系列突变体和动物模型，验证了rtSPIRE1-LRP5互作在肿瘤发生发展中的关键作用。

circSPIRE1的鉴定与特征
通过高通量circRNA芯片分析80例前列腺癌组织，发现circSPIRE1在癌组织中显著上调（图1D-E）。该环状RNA由SPIRE1基因外显子4-6反向剪接形成，RNase R消化实验证实其环状结构稳定性（图1M），荧光原位杂交（FISH）显示其定位于细胞质（图1K）。临床数据分析显示，circSPIRE1高表达与Gleason评分>7、晚期T分期和不良预后显著相关（图2C-E）。

滚动翻译机制解析
研究发现circSPIRE1含有369nt的开放阅读框（ORF）但缺乏终止密码子，通过免疫印迹和质谱鉴定到17kDa倍数大小的rtSPIRE1多肽（图3F-G）。双荧光素酶报告系统证实其内部核糖体进入位点（IRES）活性（图3K），RNA pull-down联合质谱鉴定出hnRNPA1为关键调控因子（图3L）。分子对接揭示hnRNPA1通过G-135位点结合circSPIRE1（图4I-J），其ARG-218/225的SDMA修饰对IRES活性具有剂量依赖性调控作用（图4M-O）。

rtSPIRE1的促癌机制
免疫组化显示rtSPIRE1在前列腺癌组织特异性高表达（图5E），与肿瘤分期和生存率显著相关。功能实验证实rtSPIRE1通过结合LRP5抑制其泛素化降解（图7N），延长半衰期达2.3倍（图7K），进而激活PI3K/AKT/mTOR信号轴（图7D）。动物模型显示rtSPIRE1促进原位肿瘤生长（图6I）和骨转移（图6L），敲除LRP5可逆转其促转移效应（图8D）。

这项研究首次揭示了hnRNPA1介导的SDMA修饰对circRNA翻译的精确调控机制，阐明了rtSPIRE1-LRP5-PI3K/AKT信号轴在前列腺癌进展中的核心作用。研究成果不仅为circRNA编码功能研究提供了范式，更通过发现可靶向的翻译调控节点（hnRNPA1-SDMA）和效应分子（rtSPIRE1），为开发新型诊断标志物和治疗策略奠定了理论基础。特别是针对晚期前列腺癌常见的PI3K/AKT通路异常激活，该研究提出了通过干预circRNA翻译过程进行精准调控的新思路，具有重要的临床转化价值。