综述："移植物抗宿主病中的微生物组：两个生态系统的故事"

这篇综述深入探讨了肠道微生物组在移植物抗宿主病(GVHD)中的关键作用，揭示了供受体微生物组(HSCT)的动态互作机制，重点分析了短链脂肪酸(SCFA)、调节性T细胞(Treg)等免疫调节通路，并评估了粪菌移植(FMT)等创新疗法的临床应用前景。

　　

受体微生物组：一个被破坏的生态系统

在造血干细胞移植(HSCT)前，患者的肠道微生物组已因化疗、放疗等治疗手段发生显著改变。白血病等血液系统恶性肿瘤本身就会导致微生物多样性降低，而化疗药物如高剂量方案可使厚壁菌门减少70%，同时使变形菌门增加15倍。这些变化通过破坏核苷酸代谢和黏膜修复通路，显著增加细菌易位风险。

放疗会加重黏膜损伤，减少对维持厌氧环境至关重要的梭菌目种群。广谱抗生素如氟喹诺酮类会进一步耗竭产丁酸盐的Blautia和Faecalibacterium等关键菌属，这些菌群产生的短链脂肪酸(SCFA)对调节性T细胞(Treg)分化和上皮稳态至关重要。抗真菌药物则可能抑制酵母菌，削弱Th17细胞介导的防御机制。

微生物组与免疫功能的互作

肠道微生物通过多种机制塑造免疫反应：拟杆菌属产生的多糖A(PSA)通过TLR2激活树突状细胞(DC)，诱导IL-10产生；而大肠杆菌的脂多糖(LPS)则通过TLR4/NLRP3/IL-1β通路促进中性粒细胞浸润。梭菌属发酵膳食纤维产生的丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，增强紧密连接蛋白表达，促进结肠Foxp3⁺ Treg扩增。

在HSCT背景下，微生物多样性降低与促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α)水平升高相关。肠球菌优势菌群会使Treg/Th17比例降低40%，这与CD4⁺ T细胞中组蛋白H3超乙酰化有关。双歧杆菌等有益菌则通过吲哚酸激活芳香烃受体(AhR)，增强肠道屏障功能。

供体微生物组：新的影响因素

移植过程中，供体造血干细胞产品并非无菌，可能含有肠球菌和葡萄球菌等微生物成分。在受体免疫抑制和黏膜损伤的环境下，这些微生物可能定植并影响预后。动物研究表明，供体梭菌目菌种可通过产生丁酸盐抑制促炎T细胞反应，而肠球菌则会加剧黏膜损伤。

微生物-GVHD轴心机制

生命早期微生物-免疫系统的互作对GVHD发展有深远影响。新生儿期丰富的免疫抑制性红细胞和高IL-10表达为微生物定植提供了耐受环境。断奶后建立的梭菌属通过SCFAs促进RORγt⁺ Treg分化，这些细胞终身调节肠道免疫平衡。

SCFAs(1-6碳脂肪酸)通过G蛋白偶联受体(GPCR41/43/109A)发挥作用：丁酸盐主要被肠上皮吸收，丙酸盐被肝脏摄取，醋酸盐则进入外周组织。这些代谢物通过抑制HDAC调节基因表达，如丁酸盐通过HDAC3/6调节NF-κB亚基p65的乙酰化，影响促炎基因转录。

治疗新策略

临床研究显示：

• 益生菌如植物乳杆菌在儿童HSCT中安全性良好(97%依从性)
• 低聚半乳糖(GOS)可预防抗生素诱导的肠道损伤，增加丁酸盐产量
• 粪菌移植(FMT)在类固醇难治性GVHD中完全缓解率达55.9%

值得注意的是，移植前微生物组特征对GVHD风险具有预测价值(AUC≈0.67)。个性化干预如特定菌株益生菌或供体微生物组筛选可能改善预后。