MCAM通过整合素β1-JAK3信号通路促进肺腺癌EGFR-TKI耐药机制研究

为解决EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药性这一临床难题，苏州大学附属第一医院团队揭示了MCAM（黑色素瘤细胞黏附分子）通过结合Integrinβ1（整合素β1）激活JAK3信号通路的关键机制。研究发现MCAM在耐药细胞中显著高表达，STAT2转录调控其表达，而靶向干预该通路可逆转耐药性，为克服肺癌靶向治疗耐药提供了新策略。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，EGFR突变型肺腺癌患者虽能从EGFR-TKI治疗中获益，但耐药问题如同悬顶之剑——约50%-60%患者因T790M突变产生耐药，而第三代药物奥希替尼的应用又面临更复杂的耐药机制。这种临床困境亟需揭示新的耐药机制并开发破解策略。

苏州大学附属第一医院呼吸疾病研究所的研究团队将目光投向MCAM——这个在多种癌症中高表达的免疫球蛋白超家族成员。既往研究发现MCAM在非小细胞肺癌患者血清中水平升高且与不良预后相关，但其在EGFR突变肺腺癌耐药中的作用仍是未解之谜。研究人员通过高通量膜蛋白芯片和GEO数据库分析，首次发现MCAM在EGFR-TKI耐药细胞株（HCC827GR/HCC827OR）中表达显著高于敏感细胞，且随药物处理时间延长呈现浓度依赖性升高。

研究采用CCK-8细胞毒性实验、裸鼠移植瘤模型、受体酪氨酸激酶磷酸化抗体芯片等关键技术，结合临床前模型与分子机制探索。队列分析显示耐药患者样本中MCAM表达升高，体外实验证实干扰MCAM可使耐药细胞IC₅₀值下降，而过表达则诱导敏感细胞产生耐药性。机制研究发现MCAM与Integrinβ1直接结合，通过免疫共沉淀和分子对接证实两者相互作用，并激活下游JAK3/STAT信号通路。尤为重要的是，JAK3抑制剂托法替尼与奥希替尼联用显示出协同效应，而靶向MCAM的单抗imaprelimab也展现出逆转耐药潜力。

MCAM在EGFR-TKI耐药肺腺癌中高表达
通过ELISA、qRT-PCR和Western blot证实，耐药细胞中MCAM mRNA和蛋白水平分别是敏感细胞的3.2倍和2.8倍（P<0.001），免疫荧光显示其膜定位特征。

MCAM调控细胞耐药表型
过表达MCAM使HCC827细胞对吉非替尼IC₅₀从0.12μM升至1.45μM（P<0.01），裸鼠实验中MCAM过表达组肿瘤体积较对照组大2.3倍（P<0.001），且Ki-67阳性率显著增高。

MCAM-Integrinβ1-JAK3信号轴机制
RTK芯片显示JAK3磷酸化水平受MCAM调控（r=0.82），Co-IP验证MCAM与Integrinβ1结合，干扰Integrinβ1可使p-JAK3水平降低67%（P<0.01）。

STAT2转录调控MCAM表达
双荧光素酶报告基因实验证实STAT2直接结合MCAM启动子区（-298至-290bp），突变该位点使荧光活性降低82%（P<0.001）。

该研究首次阐明MCAM通过形成MCAM-Integrinβ1-JAK3信号轴驱动EGFR-TKI耐药的新机制，突破传统认知中仅关注EGFR下游突变的局限。临床转化价值体现在三方面：①sMCAM可作为血清耐药预测标志物；②JAK3抑制剂与EGFR-TKI联用策略已进入临床前评估；③MCAM单抗为耐药患者提供新治疗选择。研究团队指出，后续需在PDX模型中验证通路抑制剂的协同效应，并探索MCAM不同结构域在耐药中的特异性作用。

这项发表于《Journal of Translational Medicine》的成果，为理解肿瘤微环境中细胞黏附分子与生长因子信号通路的交互作用提供了新范式，其揭示的"膜蛋白-整合素-激酶"三级调控机制，对乳腺癌、结直肠癌等其他EGFR信号依赖型肿瘤的耐药研究具有重要借鉴意义。