FCGBP通过激活IL-6/JAK-STAT通路促进卵巢癌进展的机制研究及其临床意义

本研究针对卵巢癌诊断晚、预后差的临床困境，揭示了Fc片段IgG结合蛋白(FCGBP)通过NF-κB/IL-6/JAK-STAT信号轴驱动肿瘤进展的新机制。研究人员通过多组学分析发现FCGBP在晚期卵巢癌中高表达，单细胞测序显示其富集于终末分化肿瘤细胞，功能实验证实敲低FCGBP可显著抑制肿瘤增殖转移，动物模型证实其促瘤作用。该研究为卵巢癌提供了新的诊断标志物和靶向治疗策略。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中的"沉默杀手"，其五年生存率长期停滞不前，主要归咎于缺乏早期诊断标志物和有效治疗靶点。在肿瘤微环境研究中，炎症因子IL-6介导的JAK-STAT通路激活已被证实与多种癌症进展相关，但上游调控机制仍不明确。浙江大学医学院附属第一医院妇科团队在《Journal of Translational Medicine》发表的重要研究，首次系统阐明了Fc片段IgG结合蛋白(FCGBP)通过分子伴侣作用激活IL-6/JAK-STAT通路的全新机制，为破解卵巢癌治疗困境提供了理论突破。

研究团队运用生物信息学筛选、单细胞测序、分子互作验证等多维度技术体系。通过分析GSE12470等3个GEO数据集和TCGA-OV数据，结合WGCNA网络构建锁定FCGBP为关键分子；采用GSE173682单细胞数据集进行伪时序分析；建立SKOV3和ES-2细胞系模型进行功能验证；通过双荧光素酶报告基因和免疫共沉淀揭示FCGBP/p65/IL-6调控轴；最后利用裸鼠移植瘤模型完成临床前评价。

高表达FCGBP与卵巢癌不良预后相关
多数据库联合分析显示FCGBP在卵巢癌组织表达量较正常组织提升3.2倍，免疫组化证实其在浆液性癌和子宫内膜样癌中特异性高表达。单细胞轨迹分析揭示FCGBP表达随肿瘤细胞分化程度增加而升高，尤其富集于终末分化上皮细胞亚群，这种表达模式与肿瘤体积增大和患者生存期缩短显著相关。

FCGBP调控肿瘤恶性生物学行为
基因沉默实验显示，敲低FCGBP使SKOV3细胞增殖率下降62%，Transwell侵袭细胞数减少78%。3D肿瘤球形成实验表明FCGBP缺失导致肿瘤球直径缩小53%，提示其参与肿瘤干细胞特性维持。动物实验中FCGBP siRNA处理组肿瘤重量减轻65%，生存期延长2.3倍，组织学检测显示Ki-67阳性率降低而TUNEL凋亡信号增强。

FCGBP/p65/IL-6分子机制解析
GSEA分析提示JAK-STAT通路在FCGBP高表达样本显著富集。机制研究发现FCGBP通过其vWD结构域与NF-κB p65亚基直接结合，促进IL-6启动子区转录活性提升4.8倍。当p65结合位点突变时，这种激活效应完全消失。ELISA检测显示FCGBP敲除使IL-6分泌量减少82%，Western blot证实STAT3磷酸化水平降低但总蛋白量不变。

IL-6回补实验验证通路必要性
外源添加10 ng/mL重组IL-6可逆转FCGBP沉默导致的表型抑制：细胞增殖恢复至对照组的89%，侵袭能力回升72%，肿瘤球直径增加68%。这确证IL-6是FCGBP下游关键效应分子，其通过经典JAK-STAT³通路传递促瘤信号。

该研究创新性地描绘了FCGBP-IL-6轴在卵巢癌中的调控网络：FCGBP作为分子支架促进p65对IL-6的转录激活，进而通过JAK/STAT³通路形成正反馈循环。这一发现不仅解释了卵巢癌微环境中持续炎症反应的维持机制，更提供了以下转化价值：FCGBP可作为预后分层指标指导个体化治疗；针对FCGBP-p65相互作用界面的抑制剂开发可能成为阻断IL-6信号的新策略；联合现有JAK抑制剂可能增强靶向治疗效果。研究团队正在开展FCGBP中和抗体的研发工作，为后续临床转化奠定基础。