基于机器学习的癌症-免疫动态网络分析框架ImmuProgML：揭示肿瘤进展关键节点并优化免疫治疗策略

本研究针对肿瘤进展与免疫治疗响应预测的复杂关联，开发了创新性计算框架ImmuProgML。研究人员整合多组学数据和动态网络生物标志物(DNB)分析，在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中识别出疾病恶化的关键转折点（黑色素瘤III期/NSCLC II期），创建了整合表达变化与网络拓扑的DNEX评分系统。通过62种机器学习模型构建的DNEX-SM预后预测模型C-index达0.69，DNEX-RM免疫治疗响应分类器F1-score达81.91%，并发现CXCR4-PIK-93等4组高亲和力蛋白-药物对。该研究为理解肿瘤-免疫互作机制和个体化治疗提供了新范式。

　　

在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂(ICI)的应用虽然革命性地改变了晚期肿瘤患者的生存结局，但响应率不足30%的难题始终困扰着临床实践。更令人困惑的是，处于相同临床分期的患者对免疫治疗可能表现出截然不同的反应——这种异质性暗示着传统TNM分期系统可能遗漏了决定治疗响应的关键生物学特征。问题的核心在于，当前缺乏能够同时解析肿瘤进展动态特征与免疫微环境互作的系统性研究框架。

哈尔滨医科大学（Harbin Medical University）生物信息科学与技术学院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，开发了名为ImmuProgML的机器学习框架。这项研究创新性地将动态网络生物标志物理论与免疫治疗响应预测相结合，通过整合TCGA等多组学数据，运用ActivePathways整合分析、DNB临界点检测、网络拓扑权重算法等关键技术，在黑色素瘤和NSCLC中揭示了疾病恶化的关键生物学转折点。研究团队还开发了融合62种机器学习算法的预测系统，其性能显著优于35个已发表的特征模型。

关键技术方法包括：1) 整合TCGA等公共数据库的基因表达、体细胞突变、拷贝数变异和DNA甲基化多组学数据；2) 应用动态网络生物标志物(DNB)理论识别疾病恶化临界点；3) 开发结合差异表达与网络拓扑的DNEX评分系统；4) 构建包含62种算法的机器学习集成框架；5) 采用分子对接技术验证潜在药物靶点相互作用。

ImmuProgML识别肿瘤进展中的恶化临界点和阶段特异性分子重编程
通过分析黑色素瘤539个基因突变和NSCLC 283个基因突变的阶段关联特征，研究发现黑色素瘤在III期、NSCLC在II期出现显著的分子网络动荡。DNB分析显示，黑色素瘤III期存在79条通路呈现剧烈波动，包括DNA损伤修复(DDR)和核苷酸切除修复(NER)通路激活。临床验证显示，恶化临界点前后的Breslow厚度从4.64 mm骤增至7.22 mm（P<0.0001），生存曲线呈现显著分化。

建立DNEX评分评估肿瘤恶化过程中的免疫调节活性
研究构建包含15,292个节点的基因功能互作网络(GFIN)，创新性提出整合PageRank算法与差异表达的DNEX评分。该评分捕获了IFNG、EGFR等关键免疫相关基因，GSEA分析显示高DNEX基因显著富集于MHC II类抗原呈递（NES=1.43）和PD1信号通路（NES=1.62）。

机器学习优化预测免疫治疗预后的抗癌免疫调节特征
DNEX-SM模型在GSE78220数据集中实现3年生存预测AUC=1.0，其14基因特征（含MET、TGFB₁等）在TCGA-SKCM队列中有效区分高低风险组（P<0.001）。Nomogram校准曲线显示3/5/7年生存预测与实际观察高度一致。

构建集成机器学习分类器预测免疫治疗响应
基于SH3KBP1、PRNP等4个核心基因构建的DNEX-RM分类器，在训练集达到AUC 0.912，测试集平均AUC 0.749。多组学分析揭示PSMB9基因表达与效应记忆细胞、NK细胞浸润呈正相关，为机制解释提供依据。

通过整合免疫调节活性和结构特征预测抗肿瘤候选药物
分子对接鉴定出CXCR4-PIK-93（结合能-2.38 kcal/mol）、PRKCB-SNX-2112（-3.99 kcal/mol）等4组高亲和力相互作用，其中Trametinib和Vorinostat等已进入临床试验的药物验证了预测可靠性。

这项研究的重要意义在于建立了首个整合肿瘤进展动力学与免疫治疗响应的系统性分析框架。通过DNB理论揭示的临界点为临床分期提供了分子层面的补充，而DNEX评分系统则创新性地统一了基因的进展相关性与免疫调节价值。机器学习模型的卓越性能表明，同时考虑肿瘤动态特征与免疫微环境互作可显著提升预测准确性。发现的蛋白-药物相互作用为联合治疗策略开发提供了新思路，特别是PRKCB与PIK-93的强结合（-4.07 kcal/mol）提示了靶向肿瘤代谢与免疫调节的协同治疗潜力。该研究为实现"精准免疫治疗"提供了重要的方法论基础和转化医学工具。