靶向CD276xCD3双特异性抗体CC-3治疗子宫内膜癌的免疫治疗新策略

本研究针对子宫内膜癌(EC)中免疫治疗响应率受分子亚型限制的临床难题，开发了新型IgG基CD276(B7-H3)xCD3双特异性抗体CC-3。通过体外实验证实，CC-3能显著激活T细胞、促进记忆T细胞分化并诱导细胞因子分泌，最终实现对EC细胞的特异性杀伤。该研究为跨分子亚型的EC免疫治疗提供了新思路，目前CC-3已进入I期临床试验阶段(NCT05999396)。

　　

子宫内膜癌作为妇科第二大常见恶性肿瘤，近年来在40岁以下女性中发病率显著上升。虽然早期患者预后良好，但转移性和复发性病例的治疗仍是临床难题。当前免疫治疗方案对具有POLE突变或微卫星不稳定性高(MSI-H)的分子亚型效果显著，但对其他亚型患者响应有限。这种"分子亚型依赖"的治疗瓶颈，亟需开发新型广谱免疫疗法。

德国癌症研究中心与蒂宾根大学医院的研究团队将目光投向CD276（又称B7-H3）——这个在多种肿瘤细胞和血管中高表达的免疫调节分子。前期研究发现，CD276在子宫内膜癌中与肿瘤分级升高、生存期缩短及淋巴细胞浸润减少密切相关。基于此，研究人员开发了具有双靶向功能的IgG基抗体CC-3，能同时结合肿瘤细胞表面的CD276和T细胞表面的CD3，形成免疫突触从而激活抗肿瘤免疫应答。

为验证CC-3的治疗潜力，研究团队采用多学科技术手段：通过流式细胞术分析CD276表达谱和T细胞活化标志物(CD69/CD25)；利用LEGENDPlex多重检测系统定量细胞因子(IL-2、TNF-α、IFN-γ)和效应分子(颗粒酶、穿孔素)；采用长期共培养实验结合xCELLigence实时细胞分析系统评估肿瘤细胞溶解动力学。所有实验均使用健康供体外周血单个核细胞(PBMCs)与三种EC细胞系(An3Ca、Ishikawa、Hec1a)的共培养体系。

CD276表达特征验证
TCGA数据库分析显示，CD276在174例子宫内膜癌组织中的表达显著高于91例正常组织。流式检测证实三种EC细胞系均高表达CD276，且抗体结合后未出现显著内化现象。这为CC-3的靶向治疗提供了分子基础。

T细胞激活与脱颗粒
在0.25 nM低浓度下，CC-3即能诱导CD4⁺和CD8⁺T细胞显著上调早期激活标志物CD69（24小时）和晚期标志物CD25（72小时）。同时观察到CD107a介导的脱颗粒现象，伴随Th1型细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2)和细胞毒性分子(颗粒酶A/B、穿孔素、颗粒溶素)的协同释放。

T细胞增殖与记忆分化
通过CellTrace标记技术发现，CC-3处理组T细胞数量较对照组增加3倍以上。特别值得注意的是，效应记忆T细胞(T_EM)和中央记忆T细胞(T_CM)亚群显著扩增，这种长效免疫记忆的形成对预防肿瘤复发至关重要。

肿瘤细胞特异性溶解
72小时杀伤实验显示CC-3介导的EC细胞溶解率达60-80%。xCELLigence系统长达140小时的动态监测证实，这种杀伤效应具有持续性和剂量依赖性。对照实验证实CC-3对CD276阴性细胞无交叉毒性，表明其作用具有严格的靶向特异性。

这项发表于《Journal of Translational Medicine》的研究具有多重突破意义：首先，CC-3突破了现有PD-1/PD-L1抑制剂对MMRd亚型的依赖，在多种分子亚型的EC细胞系中均展现疗效；其次，其独特的IgG结构可能带来更优的药代动力学特性；最重要的是，CC-3通过激活记忆T细胞亚群，有望产生持久的"免疫记忆"效应。目前该抗体已在结直肠癌、乳腺癌和肉瘤中开展I期临床试验，本研究为其拓展至子宫内膜癌领域提供了扎实的临床前证据。未来研究需进一步探索CC-3在肿瘤微环境复杂的实体瘤中的渗透能力，以及与其他标准疗法的协同效应。