安罗替尼联合PD-1抑制剂成功治疗一线靶向免疫治疗失败的Birt-Hogg-Dubé综合征相关肉瘤样去分化肾细胞癌：病例报告与机制探讨

本研究报道了一例罕见的Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征相关肉瘤样去分化肾细胞癌(SRCC)患者，在一线靶向免疫治疗(阿昔替尼+特瑞普利单抗)失败后，通过基因检测发现FLCN和BRCA2突变，转而采用安罗替尼联合PD-1抑制剂(特瑞普利单抗)的二线治疗方案取得显著疗效。研究揭示了多激酶抑制剂与免疫治疗的协同作用，为罕见基因突变型肾癌的个体化治疗提供了重要依据。

　　

在泌尿系统肿瘤领域，Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征相关肾细胞癌因其罕见的遗传背景和复杂的分子机制始终是临床治疗的难点。更棘手的是，当这类肿瘤发生肉瘤样去分化(SRCC)时，其侵袭性会显著增强，传统治疗方案往往收效甚微。上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科团队近期在《World Journal of Surgical Oncology》发表的研究，通过一例典型病例的成功救治，为这一临床困境提供了创新性解决方案。

研究人员报道了一位66岁女性患者，其左肾巨大肿瘤(12.9 cm×10.4 cm)术后病理确诊为IV期肉瘤样去分化肾细胞癌(pT4N0M0)，免疫组化显示Vimentin(+)、CD10(+)、Ki67(约80%+)等高侵袭性特征。一线采用阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗后仍出现快速进展，基因检测意外发现驱动性FLCN胚系突变(BHD综合征标志)和BRCA2体系突变。基于此，团队创新性启用多靶点TKI安罗替尼(抑制VEGFR/PDGFR/FGFR/c-Kit)联合PD-1抑制剂的二线方案，并短期加用PARP抑制剂奥拉帕利(BRCA2靶向)。治疗后病灶持续缩小近50%，疗效评价达PR(部分缓解)，且7个月随访无肺转移进展。

该研究主要运用了三种关键技术：1) 多模态影像评估(CT/SPECT)；2) 免疫组化谱分析(AE1/AE3/PAX-8等17种标志物)；3) 高通量基因检测(TMB/MSI/GO通路分析)。其中基因检测显示TMB高达45.31 mut/Mb、MSI-H状态，为免疫治疗响应提供分子依据；GO分析发现PI3K信号通路和p53结合功能显著富集，揭示了潜在治疗靶点。

病例展示
患者术后2个月即出现腹腔多发转移(最大径12.4 cm)，CT显示病灶与腰大肌界限不清。值得注意的是，补充免疫组检发现PD-L1(22C3)表达高达70%，SMARCA4局部缺失，这些特征解释了其对免疫联合治疗的敏感性。

治疗转归
二线方案实施后，病灶在4个月内从12.4 cm缩至6.5 cm，并出现液化坏死。特别值得关注的是，虽然BRCA2在肾癌中突变率<0.5%，但团队仍尝试了奥拉帕利短期干预，为类似罕见突变病例提供了参考经验。

分子机制
研究通过基因富集分析发现，患者肿瘤存在PI3K-AKT-mTOR通路异常(与FLCN失活相关)和DNA损伤修复缺陷(BRCA2突变)，这双重机制可能协同促进了肉瘤样转化。免疫微环境分析显示PD-1/PD-L1高表达，从理论上支持了免疫联合策略的有效性。

该研究的突破性在于：首次系统报道了安罗替尼在BHD相关SRCC中的临床应用，证实其与PD-1抑制剂具有协同效应；创新性地探索了PARP抑制剂在BRCA2突变肾癌中的潜在价值；通过多组学分析揭示了PI3K信号通路与免疫检查点的串扰机制。这些发现为罕见遗传性肾癌的精准治疗提供了重要循证依据，尤其对具有肉瘤样转化或特殊基因突变特征的难治性病例具有重要指导意义。未来需要在前瞻性队列中验证该联合方案的普适性，并进一步探索FLCN-BRCA2共突变肿瘤的分子特征。