遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）未确诊家族成员的表型特征与心脏疾病进展研究

本研究针对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTRv-CM）家族中携带致病性TTR变异（G+）但未确诊成员的临床特征与心脏疾病进展展开探索。通过回顾性分析85例患者的纵向影像学数据，发现此类人群神经系统症状（如外周神经病变）发生率显著高于心脏受累，且随访6.8年间仅少数患者出现心脏结构异常。研究为ATTRv-CM早期干预策略提供了重要依据。

　　

淀粉样变性：隐匿的家族健康威胁
当异常折叠的转甲状腺素蛋白（Transthyretin, TTR）在心脏和神经组织沉积时，会引发致命的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）。这种疾病如同一颗定时炸弹，携带致病基因突变的家族成员往往在出现心力衰竭或严重神经损伤时才被确诊，错失治疗窗口。更棘手的是，医学界对无症状基因携带者（G+）的心脏疾病自然进展知之甚少——他们何时会发病？该不该提前用药？这些问题直接关系到全球数万家庭的健康决策。

Mayo Clinic的研究团队通过一项长达25年（1998-2023）的回顾性研究揭开了这一谜团。他们追踪了85例ATTRv先证者的未确诊家族成员，这些携带致病性TTR变异（如Val50Met、Thr60Ala）的个体在基线时均无心脏淀粉样变性证据。通过整合电子病历中的多模态影像数据（超声心动图、锝-99m焦磷酸盐显像、心脏磁共振）和人工智能心电图（AI-ECG）分析，团队绘制出疾病发展的精确图谱。

关键技术方法
研究采用杂交捕获法进行TTR基因测序，应用已验证的AI-ECG算法（阈值48.5%）筛查心脏受累，并通过纵向影像学评估心脏结构变化。统计方法包括配对t检验和Bonferroni校正，随访中位时间6.8年。

结果揭示疾病演变轨迹
基线特征
队列平均年龄48.5岁，38.8%为男性。29.4%携带Val50Met变异，28.2%为Thr60Ala。基线时17.9%已存在外周神经病变，但所有患者心脏影像学指标（LVEF 62.6±7.4%，室间隔厚度9.3±1.5 mm）均正常。

随访发现

• 神经系统主导：外周神经病变发病率从基线18.2%跃升至43.6%（P=0.004），2例神经活检证实淀粉样沉积
• 心脏缓慢变化：室间隔厚度从9.4±1.6 mm增至10.2±2.4 mm（P=0.037），LVEF轻微下降（63±4%至61±4%，P=0.014）
• 关键转折点：仅6例（10.9%）出现≥2项心脏异常指标，5例PYP扫描转阳性（年龄41-69岁）
• AI-ECG预警价值：基线AI-ECG阳性者中75%后续出现室间隔增厚

临床实践新坐标
这项发表于《JACC: Advances》的研究首次证明：ATTRv G+家族成员的心脏受累进展远慢于神经系统损害，且具有显著异质性。这一发现挑战了早期普遍用药的惯性思维，提示临床监测应更关注神经症状。对于携带Thr60Ala等高风险变异的患者，AI-ECG联合室间隔厚度监测可能成为筛查利器。

研究同时留下待解之谜：为何5例PYP阳性者中仅1例伴随心脏结构异常？这种"影像学-病理学脱节"现象暗示淀粉样沉积可能存在亚临床期。未来需要建立多中心注册研究，以验证不同种族（本研究90.6%为白人）和基因型的疾病轨迹差异，为精准干预铺平道路。