丙酮酸激酶M2激活通过调控HIF-1α与PGC-1α互作改善糖尿病肾病线粒体代谢障碍

本研究针对糖尿病肾病(DKD)中线粒体功能障碍的关键机制，揭示了PKM2激活通过抑制HIF-1α对PGC-1α的转录抑制，恢复脂肪酸氧化(FAO)和糖代谢稳态的创新通路。韩国延世大学团队通过动物模型和细胞实验证实，TEPP-46诱导的PKM2四聚体化可逆转高糖诱导的肾小管上皮细胞(RTECs)代谢重编程，为DKD治疗提供新靶点。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为终末期肾病的主要病因，其核心病理特征——肾小管上皮细胞的线粒体功能障碍长期困扰临床治疗。在持续高糖环境下，细胞为何会从高效的氧化磷酸化转向低效的糖酵解？这种"沃伯格效应"背后的分子开关是什么？韩国延世大学医学院肾脏病研究所的Jimin Park等学者在《Molecular Medicine》发表的研究，揭示了丙酮酸激酶M2(PKM2)通过调控缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)与过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)的相互作用，成为改善线粒体代谢的关键靶点。

研究团队采用db/db糖尿病小鼠模型和原代培养的肾小管上皮细胞(RTECs)，通过DSS交联实验检测PKM2四聚体/二聚体比例，结合染色质免疫沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因分析揭示转录调控机制，并利用Seahorse能量代谢分析系统评估线粒体功能。

PKM2激活改善能量代谢紊乱
研究发现糖尿病小鼠肾脏中PKM2四聚体比例显著降低，伴随糖酵解基因Glut1、Ldha表达上调和PGC-1α表达下降。TEPP-46处理可恢复PKM2四聚体化，使乙酰辅酶A水平提升2.3倍，同时纠正脂肪酸氧化关键酶CPT1和ACOX1的表达异常。

HIF-1α直接调控PGC-1α转录

ChIP实验证实HIF-1α在Ppargc1a启动子区的结合富集度在高糖环境下增加3.5倍，而TEPP-46处理可逆转此现象。过表达Hif1a使PGC-1α蛋白水平降低62%，但该效应可被PKM2激活部分抵消，提示存在HIF-1α非依赖的调控通路。

线粒体结构与功能重塑

电镜观察显示糖尿病小鼠肾小管细胞线粒体出现嵴断裂，OCR检测显示基础呼吸能力下降40%。TEPP-46处理不仅改善线粒体超微结构，还使ATP产量恢复至正常水平的85%。

肾脏保护效应
研究最后发现PKM2激活使糖尿病小鼠尿白蛋白排泄减少58%，纤维化标志物Col1a表达下调72%。通过siRNA沉默Hif1a可模拟TEPP-46的保护作用，进一步验证了该通路的特异性。

这项研究首次阐明PKM2-HIF-1α-PGC-1α轴在DKD中的核心调控作用，为开发靶向代谢重编程的治疗策略提供理论依据。特别值得注意的是，临床常用的降糖药物如SGLT2抑制剂也被发现具有改善线粒体功能的作用，本研究揭示的分子机制可能部分解释这类药物的肾脏保护效应。未来研究可进一步探索PKM2激活剂与其他代谢调节药物的协同作用，为DKD的精准治疗开辟新途径。