综述：精神活性物质治疗阿尔茨海默病的新分子机制与治疗潜力

这篇综述系统探讨了精神活性物质（包括中枢神经系统（CNS）抑制剂/兴奋剂、大麻素、致幻剂、阿片类和氯胺酮）在阿尔茨海默病（AD）中的分子机制与治疗潜力。作者重点分析了这些物质通过调控Aβ（β-淀粉样蛋白）聚集、tau蛋白磷酸化、神经炎症及突触可塑性等关键病理过程的作用，并指出多靶点策略和新型类似物开发的挑战与前景。

　　

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种以认知衰退为特征的神经退行性疾病，全球患者超过5000万，预计205年将翻倍。当前治疗仅能缓解症状，靶向Aβ的单克隆抗体疗效存疑，亟需新策略。精神活性物质因其神经调节潜力成为研究热点，本文综述其分子机制与治疗前景。

分子机制

AD病理核心包括Aβ斑块、神经原纤维缠结（NFTs）和载脂蛋白E（APOE）基因变异。Aβ₄₂过度聚集引发突触毒性，tau蛋白过度磷酸化导致微管失稳，而APOE4显著增加AD风险。此外，衰老、感染和环境因素通过氧化应激和神经炎症加速病程。

精神活性物质的治疗潜力

中枢神经系统抑制剂

苯二氮卓类（BDZs）：通过激活GABA_A受体减少Aβ沉积，但长期使用可能加重tau磷酸化。短效BDZs（如阿普唑仑）可降低Aβ负荷，而乙醇低剂量可能改善记忆，但高剂量加剧神经炎症。

兴奋剂

咖啡因：拮抗腺苷A_2A受体，抑制Aβ毒性；尼古丁：激活α7 nAChR-PI3K/Akt通路，改善胆碱能缺陷；哌甲酯（MPH）：通过多巴胺转运体（DAT）增强认知，但长期疗效待验证。

大麻素

Δ9-THC：抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）减少Aβ聚集，但高剂量有精神副作用；CBD：通过甘氨酸受体（GlyR）和TRPV2通道减轻神经炎症，且无成瘾性。

致幻剂与氯胺酮

DMT：通过σ-1受体抑制Aβ诱导的神经炎症；氯胺酮：其代谢物（2R,6R）-HNK激活ERK/mTOR通路挽救突触可塑性，但长期使用可能损害记忆。

挑战与展望

精神活性物质的临床应用面临剂量优化、副作用和法律监管等问题。未来需聚焦多靶点药物设计（如Aβ/tau双靶点）和个体化治疗，同时探索内源性大麻素（如2-AG）和新型致幻剂类似物的潜力。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持结论。）