CD19 CAR-T治疗中ICANS风险模型的构建：基于血清与脑脊液细胞因子谱的深度解析

本研究针对CD19 CAR-T疗法中常见的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，通过回顾性分析101例患者血清及脑脊液细胞因子(IL-6/IL-15/GM-CSF)动态变化，构建出AUC达0.83的多变量预测模型，为临床早期风险分层提供新策略。

　　在血液肿瘤治疗领域，CD19定向嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法为复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和急性淋巴细胞白血病(ALL)患者带来革命性突破。然而免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)作为主要并发症，其发生率可达15-69%，严重者可进展为脑水肿甚至死亡。目前临床面临三大挑战：神经毒性机制尚未完全阐明；缺乏早期预测工具；不同共刺激域产品(如CD28基的axi-cel与4-1BB基的tisa-cel)风险差异显著。尤其当血脑屏障被细胞因子风暴破坏后，IL-6等炎症因子涌入中枢神经系统引发的级联反应，更凸显建立预测模型的紧迫性。

西班牙Gregorio Mara?ón大学总医院的研究团队在《Bone Marrow Transplantation》发表重要成果，通过多中心回顾性研究，系统分析101例接受axi-cel或tisa-cel治疗患者的临床数据，结合血清与脑脊液细胞因子动态监测，首次构建出整合临床参数与生物标志物的ICANS预测体系。研究发现axi-cel组神经毒性发生率显著高于tisa-cel组(46% vs 21%)，而自身免疫疾病史、早期CRS发作及IL-6/IL-15升高构成独立危险因素，最终开发出AUC达0.84的预测模型。

研究采用三大关键技术：1) 回顾性队列分析101例成人患者临床资料，涵盖两种CD19 CAR-T产品治疗史；2) 使用Ella ProteinSimple平台检测血清IL-1β/IL-6/IL-15/GM-CSF在输注前(day 0)及输注后第3天水平；3) 对8例严重ICANS患者进行脑脊液穿刺，同步分析细胞因子谱与CAR-T细胞浸润情况。统计学处理采用Stata 16软件，通过逐步回归筛选变量并构建Logistic模型。

【ICANS临床特征】研究显示36%患者出现ICANS，中位发生时间为输注后6天。神经系统表现以意识改变(69%)、失语(39%)为主，75%伴新发震颤。脑电图异常率77%，影像学发现22%存在新发病灶，包括2例可逆性后部脑病综合征(PRES)和1例致死性脑水肿。

【血清标志物预测价值】单因素分析揭示axi-cel产品(OR=3.81)、CRS≥2级(OR=5.05)、自身免疫病(OR=4.99)显著增加风险。生物标志物方面，输注前D-二聚体>1241 ng/mL、day 3 IL-6>3168 pg/mL及IL-15>79 pg/mL均与ICANS强相关(p<0.01)。代谢肿瘤体积(MTV)在ICANS组显著更高(574 vs 231 cm³)。

【脑脊液特征】8例脑脊液检测显示IL-6中位值达126 pg/mL，IL-15为21.1 pg/mL，且与神经毒性程度呈正相关趋势(rho=0.85)。流式检测发现6例CSF中存在CAR-T细胞(中位867.2个/mL)，占白细胞总数39%。

【预测模型构建】最终多变量模型显示：任何级别ICANS的最佳预测组合为CAR-T产品类型、CRS发作时间、day 3 IL-6及基线D-二聚体(AUC=0.83)；而2-4级ICANS模型纳入既往治疗线数、CRS≥2级、自身免疫病、day 0 GM-CSF与IL-15(AUC=0.80)。

这项研究具有三重转化价值：首次证实血清IL-6/IL-15联合临床参数可提前预测ICANS风险；揭示脑脊液细胞因子谱与神经毒性严重程度的相关性；为临床决策提供量化工具，例如对高风险患者可加强监测或预防性使用皮质醇。特别值得注意的是，研究发现托珠单抗累积剂量与ICANS风险呈正相关，提示需警惕过度阻断外周IL-6可能加剧神经炎症的悖论效应。未来需在前瞻性队列中验证模型的精确度，并探索靶向GM-CSF等通路的新型干预策略。