双重靶向BET/JAK通路显著改善骨髓纤维化疗效：Pelabresib联合Ruxolitinib的III期临床突破

针对骨髓纤维化(MF)治疗瓶颈，MANIFEST-2 III期研究证实Pelabresib(BET抑制剂)联合Ruxolitinib(JAK抑制剂)较单药显著提升脾脏体积缩小≥35%(SVR35)达46.3%，72周数据更显示双重靶向可改善贫血(16.4% vs 9.3%)和骨髓纤维化分级(51.4% vs 28.2%)，为MF提供更优治疗方案。

　　

骨髓纤维化(MF)作为一种致命的骨髓增殖性肿瘤，长期以来面临治疗选择有限、症状控制不佳的困境。尽管JAK抑制剂Ruxolitinib能缓解脾肿大和全身症状，但单药疗效存在天花板效应。更棘手的是，约三分之一的患者会出现治疗耐药，且药物相关贫血和血小板减少等副作用常导致治疗中断。这些临床痛点催生了靶向表观遗传调控的新策略——溴结构域和末端外结构域(BET)抑制剂Pelabresib的研发。

意大利佛罗伦萨大学(University of Florence)的Vannucchi A.团队在《InFo H?matologie + Onkologie》报道了关键III期研究MANIFEST-2的72周数据。这项双盲试验采用复合终点设计，主要评估脾脏体积缩小≥35%(SVR35)和总症状评分(TSS)改善。研究创新性地结合外周血生物标志物分析和骨髓活检病理分级，通过多中心随机对照方法比较了Pelabresib联合Ruxolitinib与单药疗效差异。

72周数据证实疗效持久性
关键数据显示，联合组24周SVR35率达46.3%，显著高于单药组29.2%，且脾脏体积平均缩小幅度(-57.2% vs -34.9%)呈现持续优势。更令人振奋的是，80%的联合组患者能维持SVR72应答，而单药组仅73%。症状改善方面，联合治疗使31.3%患者实现SVR35+TSS50(症状评分降低≥50%)双重达标，近乎单药组(17.6%)的两倍。

多系统获益凸显机制优势
研究揭示了双重靶向的协同效应：联合组血红蛋白应答率提升至16.4%，输血需求降低6个百分点(19.3% vs 25.3%)。骨髓病理分析显示51.4%患者纤维化程度改善≥1级，显著高于单药组28.2%，证实BET抑制可逆转疾病核心病理改变。

安全性谱未现意外信号
虽然联合组≥3级血小板减少发生率较高(12.7% vs 6.1%)，但≥3级贫血发生率反而降低(27.4% vs 40.7%)。特别重要的是，早期担心的白血病转化风险增加未在长期随访中显现，为临床推广应用注入强心剂。

这项研究标志着MF治疗进入精准联合时代。通过同时阻断JAK-STAT信号通路和表观遗传调控，不仅解决了单靶点治疗的局限性，更开创了改善疾病自然史的新可能。美国Rampal RK团队在《Nature Medicine》的同期评论指出，该方案可能重新定义中高危MF的一线治疗标准。

对于复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)，美国新泽西州立大学(New Brunswick)的Matasar M.团队同期报道了POLARGO研究结果。创新性采用抗体偶联药物Polatuzumab-Vedotin联合GemOx方案，使中位总生存期显著延长7个月(19.5 vs 12.5月)，为不适合造血干细胞移植的患者提供了新选择。

这两项突破性研究共同展现了血液肿瘤领域靶向治疗的发展趋势：从单通路抑制迈向多机制协同，从症状控制转向疾病修饰。随着更长随访数据的积累，这些方案有望改写临床实践指南，为患者带来更持久的生存获益。