人参皂苷Rc通过pY705-Stat3/Foxo3a和pS727-Stat3/GRIM-19通路改善血管性痴呆大鼠海马神经元损伤和认知功能障碍的机制研究

为解决血管性痴呆(VaD)缺乏有效治疗手段的问题，研究人员开展人参皂苷Rc(GRc)神经保护机制研究。通过2-VO大鼠模型和OGD细胞模型，发现GRc通过双重磷酸化Stat3（pY705-Stat3/Foxo3a抗氧化通路和pS727-Stat3/GRIM-19线粒体功能调节通路），显著改善海马神经元凋亡和突触损伤，为VaD治疗提供新靶点。该成果发表于《Journal of Ginseng Research》。

　　

血管性痴呆(VaD)作为第二大常见痴呆类型，在中国60岁以上人群中的患病率达1.6%，其发病机制涉及炎症、神经元凋亡和线粒体功能障碍等多重因素。目前临床治疗以预防和症状缓解为主，缺乏特异性干预手段。人参皂苷Rc(GRc)作为人参属植物的天然活性成分，虽在抗炎和抗氧化方面展现出潜力，但其在VaD中的具体机制尚未阐明。

为破解这一难题，浙江大学医学院的研究团队通过双血管闭塞(2-VO)大鼠模型和氧糖剥夺(OGD)细胞模型，结合分子对接、分子动力学模拟和细胞热位移分析(CETSA)等技术，首次揭示GRc通过靶向激活信号转导和转录激活因子3(Stat3)的双重磷酸化通路发挥神经保护作用。研究发现，GRc不仅能与Stat3的Gly-253、Asp-261等残基稳定结合，促进其Y705位点磷酸化(pY705-Stat3)从而激活Foxo3a/Nrf2抗氧化通路，还能通过与GRIM-19蛋白的Val-110、Thr-114等位点结合，增强S727位点磷酸化(pS727-Stat3)的线粒体转位，进而提升复合物I/II活性并激活Sirt1/PGC1α介导的线粒体生物合成。这种双通路协同作用使GRc在改善VaD大鼠认知功能方面显示出优于临床用药丁苯酞(NBP)的突触保护效果。

研究采用Morris水迷宫和新物体识别等行为学测试评估认知功能，通过免疫组化、透射电镜和Western blotting分析海马神经元形态与分子变化，并运用分子模拟技术解析GRc与靶蛋白的相互作用机制。

关键结果显示：在2-VO大鼠中，GRc(10 mg/kg)治疗显著改善空间记忆（水迷宫逃避潜伏期缩短37%）和识别记忆（新物体辨别指数提高1.8倍），其效果与80 mg/kg NBP相当。组织学分析表明，GRc特异性保护海马CA1区神经元，使Nissl阳性细胞数增加2.1倍，并显著增厚突触后致密区（TEM显示厚度增加68 nm）。分子机制上，GRc使HT22细胞中pY705-Stat3水平升高3.2倍，通过Foxo3a依赖途径使SOD和过氧化氢酶活性分别提升42%和35%；同时pS727-Stat3增加2.7倍，通过GRIM-19介导使线粒体复合物I/II活性提高55%，NAD⁺水平上升1.9倍，最终使ATP产量增加2.3倍。

这项发表于《Journal of Ginseng Research》的研究创新性地阐明了GRc通过Stat3双磷酸化"一靶双调"的作用模式：Y705通路增强抗氧化防御，S727通路优化能量代谢，二者协同保护神经元。该发现不仅为VaD提供了潜在治疗策略，也为开发靶向Stat3构象调节的神经保护剂奠定了理论基础。值得注意的是，虽然Stat3激活在肿瘤中具有争议性，但本研究采用的GRc天然小分子调控方式可能具有更好的安全性，未来需通过血脑屏障递送技术进一步优化给药方案。