基于机器学习的喹诺酮衍生物设计合成与抗菌活性预测研究

本研究针对抗菌药物开发需求，通过合成含1,3,4-噁二唑-2-硫醇/酰腙/吡唑酮的新型喹诺酮衍生物，结合NMR、FT-IR、HRMS表征技术，采用AdaBoost/SVR/决策树/随机森林算法构建预测模型，筛选出具有潜在抗菌活性的候选化合物，并通过分子对接和ADMET预测验证其成药性，为抗感染药物研发提供新策略。

　　

在抗生素耐药性日益严峻的背景下，喹诺酮类药物的结构优化成为研究热点。这类含有氮杂环的化合物自上世纪60年代问世以来，通过C-7位引入哌嗪基团等改造，已发展出环丙沙星(Ciprofloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)等经典抗菌药。然而随着耐药菌株涌现，传统喹诺酮骨架的改造空间逐渐受限，亟需开发具有新型药效团的杂化分子。

研究人员通过Gould-Jacobs反应构建喹诺酮母核，创新性地引入1,3,4-噁二唑-2-硫醇、酰腙和吡唑酮三种活性基团，合成三类新型衍生物(化合物4/5/6)。采用500 MHz核磁共振仪(JNM ECZ500R/S1)进行¹H/¹³C NMR解析，结合傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和轨道阱高分辨质谱(Orbitrap HR-MS)完成结构确证。为快速评估抗菌潜力，团队建立包含五种病原菌活性数据的训练集，运用AdaBoost回归、支持向量回归(SVR)、决策树和随机森林四种算法构建预测模型，优选模型对新型化合物的抗菌活性进行预判，最终通过分子对接模拟和吸收-分布-代谢-排泄-毒性(ADMET)性质预测完成虚拟筛选。

【材料与方法】
实验采用日本电子JNM ECZ500R/S1核磁共振系统采集数据，FT-IR光谱范围覆盖4000-400 cm^-1，高分辨质谱由Thermo Fisher Scientific的Exactive? Plus Orbitrap系统完成。

【合成】
通过Gould-Jacobs反应分步构建分子骨架：首先使苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二酯缩合形成中间体1，经环化生成4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯2，最后与不同药效团缩合获得目标产物。所有终产物均经熔点测定和元素分析验证纯度。

【结论】
研究成功将机器学习应用于喹诺酮药物开发，证实含1,3,4-噁二唑-2-硫醇的衍生物对金黄色葡萄球菌具有最佳预测活性。分子对接显示该系列化合物能有效结合DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，ADMET预测符合Lipinski五规则。这种"合成-预测-验证"的研究范式显著提高了新药发现效率，为多靶点抗菌剂设计提供了新思路。论文发表于《Journal of the Indian Chemical Society》，通讯作者为Mohammed Aarjane领衔的研究团队。