基于Zn(II)-席夫碱复合物的溶酶体靶向诊疗一体化平台：实时荧光成像与pH响应药物控释的协同实现

针对溶酶体靶向诊疗中实时成像与控释难以协同的难题，研究人员开发了新型Zn(II)-席夫碱复合物Zn-MTDH，其量子产率达63.7%，可实现高对比度溶酶体成像，并搭载抗癌药CPT实现pH响应释放（pH 5.6下释放率81%）。该研究为肿瘤精准诊疗提供了"追踪-治疗"一体化解决方案。

　　

在肿瘤治疗领域，溶酶体这个曾经被视为"细胞垃圾站"的细胞器，如今被发现是调控癌症进展和耐药性的关键靶点。其独特的酸性环境(pH 4.5-5.5)和丰富的酶系统，不仅参与物质降解，还调控着自噬和凋亡等重要通路。然而，现有的溶酶体靶向治疗策略面临严峻挑战：传统荧光探针如LysoTracker?易发生光漂白，而过渡金属配合物如Ir(III)和Ru(II)虽具治疗潜力，却因系统毒性（如线粒体DNA复制抑制、活性氧ROS过度产生）难以临床应用。更棘手的是，超过95%的治疗药物会被溶酶体捕获而无法到达胞质靶点，形成所谓的"溶酶体囚禁"效应。

针对这一系列难题，温州科技局资助项目(Y2023378/Y2023489)的研究团队创新性地设计了一类Zn(II)-席夫碱复合物。这类材料巧妙利用了锌离子的生物相容性和席夫碱配体的结构可调性，成功构建了兼具实时成像和pH响应药物释放功能的诊疗一体化平台。相关成果发表在《Journal of Inorganic Biochemistry》上。

研究团队主要采用配位化学合成、光谱表征（包括吸收/发射光谱红移分析）和细胞实验（4T1乳腺癌模型）等技术路线。通过系统比较三种复合物（Zn-MTH、Zn-MTHM和Zn-MTDH）的性能，发现由2,4-二羟基苯甲醛配体构成的Zn-MTDH表现最优。

【材料合成与表征】
核磁共振氢谱(¹H NMR)证实了配体MTH在DMSO-d₆中的特征峰(δ 11.59 ppm为酚羟基信号)。锌配位后，吸收/发射光谱出现显著红移，能带隙降低使量子产率提升至63.7%，远超传统有机染料。

【溶酶体成像与药物控释】
在4T1细胞中，Zn-MTDH展现出优异的溶酶体靶向性。载药体系CPT@Zn-MTDH在溶酶体酸性环境(pH 5.6)下36小时释放率达81%，显著高于生理pH 7.4时的51%，证实其pH响应特性。

【生物相容性与疗效】
细胞实验显示Zn-MTDH本身毒性低，而CPT@Zn-MTDH的细胞毒性却显著高于游离CPT。这种"无毒载体-高效药物"的组合模式，既避免了Ir(III)等金属配合物的线粒体毒性（如膜电位MMP丧失），又克服了铂类药物引起的肾毒性问题。

该研究突破性地解决了溶酶体靶向诊疗中"看不见、控不住"的核心痛点。Zn(II)-席夫碱复合物不仅实现了治疗过程的实时可视化，其pH响应释放特性更精准契合了溶酶体微环境特征。相较于传统铂类或铜配合物（如[Cu(phen)₂]²⁺引发的血红蛋白氧化），该平台展现出更好的生物安全性。Xixi Lai和Tianxiao Lu作为共同第一作者开发的这一技术，为肿瘤精准医疗提供了新型"诊疗一体化"工具，其设计理念也可拓展至其他金属配合物体系。