HPDL基因新型纯合变异导致神经发育障碍伴进行性痉挛及脑白质异常的临床与遗传学特征分析

本研究报道一例3岁女性患儿，表现为全面发育迟缓和四肢痉挛，经MRI发现脑白质异常及胼胝体变薄，通过全外显子测序鉴定出HPDL基因新型纯合变异c.743T>C(p.Leu248Pro)，确诊为神经发育障碍伴进行性痉挛及脑白质异常(NEDSWMA)。该研究拓展了HPDL相关疾病的表型谱，为线粒体功能障碍导致的神经退行性疾病提供了新的分子诊断依据。

　　

在儿童神经遗传病领域，进行性运动障碍合并脑白质病变始终是诊断难点。这类疾病常表现为肌张力异常、发育倒退和神经影像学异常，但致病基因复杂且表型重叠度高。近期，一组研究人员在《Indian Journal of Pediatrics》报道了突破性发现：通过多学科协作，首次在印度人群中鉴定出HPDL基因新型致病突变，为破解"临床异质性高、诊断率低"的困境提供了关键线索。

研究团队采用临床-影像-遗传三位一体策略：先通过详细采集3岁患儿的发育史和神经系统检查锁定表型特征；再运用3T磁共振成像(MRI)捕捉脑白质T₂高信号等细微病变；最终采用全外显子测序(WES)结合Sanger验证发现HPDL基因c.743T>C纯合错义变异。样本来源于非近亲婚配家系的先证者，排除了常见代谢病和感染因素。

临床特征分析

患儿表现为出生后即发的肌张力增高（下肢>上肢）和全面发育里程碑延迟，伴小头畸形（OFC<-3SD）和腱反射亢进。与既往报道的47例患者相比，本例缺乏癫痫发作和视网膜病变的特征，拓展了疾病表型谱。

神经影像学发现

MRI显示额叶白质对称性T₂/FLAIR高信号、胼胝体变薄伴髓鞘化延迟，符合HPDL相关疾病的典型影像学三联征。这些特征与线粒体能量代谢障碍导致的少突胶质细胞功能受损密切相关。

分子机制解析

HPDL基因编码的4-羟基苯丙酮酸双加氧酶样蛋白定位于线粒体，参与CoQ₁₀合成途径。p.Leu248Pro变异导致蛋白质空间构象改变，影响其清除活性氧(ROS)的能力。该变异经ACMG标准判定为致病性，与德国报道病例构成首例跨种族验证。

这项研究具有三重里程碑意义：首先，c.743T>C变异在亚洲人群中的再现证实了HPDL突变的全球分布；其次，完善了"临床-影像-基因"诊断路径，将WES阳性率提高约2%；更重要的是，为开发靶向抗氧化治疗（如辅酶Q₁₀补充剂）提供了理论依据。未来需建立国际患者注册系统以明确基因型-表型关联，这对改善这类目前无特效治疗疾病的预后至关重要。