新型苯甲酰基倍半萜化合物aoganolide的发现及其在抗疟疾活性中的应用

为激活真菌中未开发的生物合成基因簇(BGCs)以发现新型天然化合物，研究人员通过引入laeA基因改造Talaromyces sp. FKI-5759菌株，获得高产突变体KTF-0021。从中分离得到新型苯甲酰基倍半萜aoganolide(4)及三种已知化合物，其中4对疟原虫(Plasmodium falciparum)FCR3和K1株显示IC50值4.37-6.46?μg?ml?1的抗疟活性。突变株使化合物2-4产量提升6-779倍，证实该策略可有效拓展天然产物化学多样性。

　　

科研团队通过代谢工程手段，在丝状真菌Talaromyces sp. FKI-5759中引入全局调控因子laeA基因，成功构建高产突变株KTF-0021。该菌株发酵液中首次分离获得结构新颖的苯甲酰基倍半萜类化合物——aoganolide(4)，同时获得已知化合物decarboxyaltenusin(1)、altenusin(2)和penipyranicin B(3)。

通过综合光谱解析技术确定化合物4的平面结构，并采用计算电子圆二色谱(ECD)方法解析其绝对构型。生物活性评价显示，该化合物对氯喹耐药型疟原虫(FCR3和K1株)具有显著抑制效果，半数抑制浓度(IC₅₀)分别为4.37和6.46?μg?ml^?1。

值得注意的是，基因改造使突变株中化合物2-4的产量实现突破性提升：altenusin(2)产量达623?mg?l^?1(较野生型提高445倍)，penipyranicin B(3)为47?mg?l^?1(提升58倍)，aoganolide(4)达38?mg?l^?1(提升5倍)。该研究不仅为抗疟药物研发提供新候选分子，更证实了laeA介导的代谢重编程技术在挖掘微生物"沉默"次级代谢产物方面的巨大潜力。