UPLC-MS/MS解析甲氧基聚乙二醇(M-PEG??-OH)体内动力学特征及氧化代谢通路

针对聚乙二醇(PEG)辅料体内行为认知空白，研究人员通过UPLC-MS/MS技术系统研究M-PEG??-OH在大鼠体内的药代动力学特征，揭示其快速清除(t1/2=1.92h)和肾脏主导排泄(48h尿排泄率59.03%)规律，首次鉴定出末端羟基氧化产物M-PEG5-CH2COOH，为优化PEG化药物递送系统提供重要依据。

　　

在生物医药领域，聚乙二醇(PEG)就像一位"隐形斗篷"大师，通过其独特的亲水性和空间位阻效应，能够显著提升药物的治疗效果。自1990年首个PEG化药物Adagen?获批以来，已有40余种PEG化药物上市，广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病等领域。然而，随着临床应用的深入，这个曾经的"安全卫士"却暴露出令人担忧的一面——越来越多的证据表明PEG可能引发免疫反应，甚至导致加速血液清除(ABC)现象。更棘手的是，科学界对短链PEG衍生物如甲氧基聚乙二醇(M-PEG-OH)的体内命运知之甚少，这严重制约了PEG化药物的安全应用。

大连理工大学的研究团队选择具有代表性的短链PEG衍生物M-PEG??-OH(含6个乙氧基单元)作为研究对象，采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)技术，系统揭示了其在生物体内的动态变化规律。研究建立的方法灵敏度达到ng/mL级别，能够同时检测原型药物及其代谢产物。

在方法学部分，研究人员首先优化了质谱参数，选择正离子模式下的[M+H]⁺作为检测离子；接着建立了生物样品前处理方法，采用蛋白沉淀法处理血浆样本，优化了色谱分离条件，确保M-PEG??-OH与其代谢产物有效分离；最后通过方法学验证证实该方法符合生物分析要求。

药代动力学特征
研究显示M-PEG??-OH在大鼠体内呈现快速清除特性，半衰期(t_1/2)仅为1.92±1.16小时，表观分布容积(V_d)为0.84±0.45 L/kg，表明其能够迅速分布到血管外组织。这种快速清除特性与长链PEG形成鲜明对比，提示短链PEG可能具有更好的安全性。

排泄途径
通过收集48小时内大鼠排泄物发现，59.03%的给药剂量通过尿液排出，而粪便排泄仅占0.99%，证实肾脏是M-PEG??-OH的主要清除器官。这一发现为临床用药剂量调整提供了重要参考，特别是对于肾功能不全患者。

代谢转化
研究首次鉴定出M-PEG??-OH的氧化代谢产物M-PEG₅-CH₂COOH，该产物通过末端羟基氧化生成，在尿液中含量显著高于粪便。代谢产物的发现为理解PEG的潜在免疫原性提供了新视角。

这项发表在《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》的研究，不仅建立了首个短链PEG的系统分析方法，更重要的是揭示了其独特的体内处置规律。研究发现短链PEG具有快速清除、肾脏主导排泄的特点，且代谢途径明确，这些特性使其在保持PEG化优势的同时，可能降低免疫原性风险。该研究为设计更安全的PEG化药物提供了重要理论依据，特别是为需要长期用药的慢性病治疗策略开发指明了方向。未来，基于这些发现，研究人员可以进一步优化PEG链长和末端修饰，在延长药物半衰期和降低免疫风险之间找到最佳平衡点。