格列喹酮通过靶向肉毒碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)改善DSS诱导的大鼠溃疡性结肠炎

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗靶点不明的临床难题，通过代谢组学分析发现长链酰基肉碱(LCACs)代谢异常与肠道炎症密切相关。研究人员锁定关键限速酶CPT1A，通过虚拟筛选发现降糖药格列喹酮可剂量依赖性抑制CPT1A，并在DSS诱导的UC大鼠模型中证实其通过调节CPT1A/NLRP3通路显著缓解炎症。该研究为UC治疗提供了新靶点和老药新用策略。

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性复发性肠道炎症性疾病，近年来在全球范围内发病率持续攀升。尽管现有治疗手段包括化学药物和生物制剂不断更新，但仍有约60%患者在一年内无法维持临床缓解，且普遍存在严重不良反应。这种治疗困境主要源于UC发病机制的复杂性，特别是代谢紊乱与肠道炎症的关联机制尚未阐明。

中国药科大学的研究团队在《Journal of Pharmaceutical Analysis》发表的最新研究中，通过创新性的代谢组学分析结合分子对接技术，揭示了长链酰基肉碱(LCACs)代谢异常与UC的密切关联，并发现降糖药格列喹酮可通过靶向调控肉毒碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)发挥显著抗炎作用。这项研究不仅为UC治疗提供了新靶点，更为临床老药新用提供了重要依据。

研究人员采用LC-MS/MS靶向代谢组学技术定量分析26种酰基肉碱，结合DSS诱导的UC大鼠模型和CPT-11诱导的肠损伤模型，发现LCACs（如C14、C16、C18）在炎症肠道中显著积累。通过Western blot等技术证实CPT1A介导的长链脂肪酸(LCFAs)-LCACs代谢轴异常激活是关键病理机制。体外实验显示，抑制或敲低CPT1A可显著降低THP-1巨噬细胞和CCD 841 CoN肠上皮细胞的炎症水平。

研究团队创新性地采用分子对接技术对2388种已批准药物进行虚拟筛选，发现格列喹酮能与CPT1A活性中心的S252、H473等关键氨基酸形成氢键结合。线粒体膜色谱(MMC)分析证实其直接作用能力，体外实验显示10-40μM浓度可剂量依赖性抑制CPT1A表达，下调IL-6、IL-1β等炎症因子，并阻断NLRP3/NF-κB通路激活。动物实验进一步证实，2.5mg/kg格列喹酮治疗可显著改善DSS诱导的体重减轻、疾病活动指数(DAI)评分和结肠缩短，同时恢复LCFAs/LCACs代谢平衡。

该研究首次系统阐明了CPT1A介导的LCACs代谢紊乱在UC发病中的关键作用，其创新性体现在三个方面：一是通过多模型验证发现LCACs可作为UC的代谢标志物；二是采用计算生物学与实验验证相结合的策略，从已上市药物中快速发现CPT1A抑制剂；三是揭示了格列喹酮除降糖外的新药理机制。特别值得注意的是，治疗剂量下的格列喹酮未引起实验动物血糖异常波动，这为其临床转化提供了安全性依据。

这些发现不仅为UC治疗提供了新靶点CPT1A和新候选药物格列喹酮，更重要的是展示了一种创新的研究范式——通过整合代谢组学、计算生物学和实验验证，加速从机制研究到药物发现的转化进程。该研究为代谢紊乱相关疾病的靶向治疗提供了重要参考，也为其他自身免疫性疾病的治疗策略开发开辟了新思路。