解锁Wnt信号通路弱点：糖基化纳米白蛋白重燃MSS-CRC免疫应答的机制与治疗突破

针对微卫星稳定型结直肠癌(MSS-CRC)免疫抑制微环境的治疗难题，研究人员开发了糖基化人血清白蛋白-鼠尾草酸复合物(GHSACA)，通过靶向Wnt/β-catenin信号通路抑制和激活抗肿瘤免疫，在临床前模型中实现76.94%的肿瘤抑制率，为MSS-CRC精准治疗提供新策略。

　　

微卫星稳定型结直肠癌(MSS-CRC)占所有结直肠癌病例的85%-95%，却对当前免疫检查点抑制剂等疗法反应不佳。这一临床困境的核心在于肿瘤微环境中异常的Wnt/β-catenin信号通路持续激活，不仅驱动肿瘤进展，还通过抑制抗原呈递和免疫细胞浸润形成"冷肿瘤"特征。更棘手的是，Wnt通路在正常组织稳态维持中不可或缺，导致传统抑制剂开发因严重毒性屡屡折戟。

西安交通大学医学部的研究团队独辟蹊径，发现Wnt高活化的MSS-CRC细胞存在独特的代谢漏洞——对糖基化蛋白的巨胞饮(macropinocytosis)能力显著增强。基于这一发现，他们设计出糖基化人血清白蛋白-鼠尾草酸纳米复合物(GHSACA)，通过"糖诱饵"策略实现肿瘤特异性靶向。研究证实GHSACA能选择性抑制Wnt通路关键节点β-catenin及其下游靶点Cyclin D1和C-myc，在CT26小鼠模型中实现76.94%的肿瘤生长抑制，同时重塑免疫微环境，使细胞毒性T淋巴细胞(CD8⁺ T细胞)浸润增加而调节性T细胞(Tregs)减少。该成果发表于《Journal of Pharmaceutical Analysis》，为突破MSS-CRC治疗瓶颈提供了全新思路。

关键技术方法包括：TCGA数据库生物信息学分析筛选Wnt通路与微卫星不稳定性(MSI)的关联；糖基化人血清白蛋白(GHSA)与鼠尾草酸(CA)的纳米共组装；透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征纳米颗粒特性；流式细胞术检测细胞摄取和凋亡；免疫组化评估β-catenin等蛋白表达；小鼠CT26移植瘤模型验证疗效。

3.1节通过TCGA队列分析揭示，MSI-low型CRC中Wnt/β-catenin通路激活与免疫评分呈显著负相关，且伴随缺氧特征增强，提示代谢重编程可能是免疫逃逸的关键。

3.2节发现MSS-CRC细胞(CT26)对葡聚糖和糖基化白蛋白的摄取率显著高于MSI-CRC细胞(MC38)，Western blot证实前者Wnt通路蛋白表达水平更高，为靶向设计提供依据。

3.3-3.4节展示GHSACA的优化制备：当GHSA:CA质量比为1:1时，纳米颗粒粒径约154nm，zeta电位为正，能通过巨胞饮主导的内化途径选择性进入肿瘤细胞，抑制效率达90%以上。

3.5节证实GHSACA可多维度抑制肿瘤：下调细胞周期相关基因，诱导凋亡(30%以上)，IC₅₀值较游离CA降低50%，且对Wnt通路的抑制具有CRC亚型特异性。

3.6-3.7节动物实验显示，即使18mg/kg的高剂量GHSACA也未引起肝肾功能异常，治疗组肿瘤重量下降最显著，免疫组化显示β-catenin、Ki67表达抑制而Tunel阳性细胞增加。

3.8节RNA测序证实，GHSACA处理后肿瘤内抗原呈递和T细胞激活通路显著富集，流式检测显示CD8⁺ IFNγ⁺ T细胞比例升高而CD4⁺ CD25⁺ FOXP3⁺ Tregs减少，表明成功逆转免疫抑制。

该研究创新性地利用肿瘤代谢特征实现精准递送，突破Wnt抑制剂毒性瓶颈。GHSACA的双重机制——既直接杀伤肿瘤细胞又重塑免疫微环境，为MSS-CRC的联合治疗奠定基础。研究还启示：靶向疾病特异性摄取机制可成为纳米药物设计的新范式，这一策略有望拓展至其他"冷肿瘤"治疗领域。未来研究可探索GHSACA与PD-1抑制剂等免疫治疗的协同效应，并推动相关生物标志物的临床转化。