利多卡因药物制剂中亚硝胺类致癌物的形成机制与风险控制研究

本研究针对药品中亚硝胺类致癌物(NDSRIs)污染问题，系统考察了利多卡因原料药及半固体/液体制剂中N-亚硝基二乙胺(NDEA)和N-亚硝基去乙基利多卡因的形成机制。通过GC-MS/HPLC-MS分析证实，辅料中亚硝酸盐(ppb级)与API降解产生的二乙胺(ppm级)在高温条件下可生成亚硝胺，其形成受API盐/碱形态及制剂类型显著影响，为药品安全生产提供了重要依据。

　　

亚硝胺类化合物作为强致癌物，自2018年"缬沙坦事件"爆发后成为制药行业焦点。其中N-亚硝基二乙胺(NDEA)的每日允许摄入量(AI)低至26.5 ng，而新型杂质N-亚硝基去乙基利多卡因也被归类为2A类致癌物。作为临床应用广泛的局麻药，利多卡因制剂中亚硝胺的形成机制尚不明确，特别是半固体/液体制剂的研究更为匮乏。

研究人员通过模拟实际生产工艺条件（软膏70°C/3小时，注射剂125°C/15分钟），系统研究了利多卡因API及其制剂中亚硝胺的形成规律。采用密度泛函理论(DFT)计算验证了二乙胺和去乙基利多卡因等前体物质的热力学稳定性，结合气相色谱-质谱(GC-MS)和高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)技术定量检测NDEA和N-亚硝基去乙基利多卡因含量。

结果与讨论显示：1）辅料中检测到ppb级亚硝酸盐，API降解产生ppm级二乙胺前体；2）亚硝胺形成具有温度依赖性，在注射剂高温灭菌条件下更显著；3）API碱型比盐型更易产生去乙基化降解；4）DFT计算证实去乙基化反应能垒较低。结论表明亚硝胺形成受多重因素影响，研究建立的预测模型可为修订生产工艺提供依据，例如控制辅料亚硝酸盐含量、优化灭菌参数等。

该研究首次阐明利多卡因制剂中亚硝胺杂质的完整形成路径，提出的CPCA分类方法为未知亚硝胺的风险评估提供了新思路。成果发表于《Journal of Pharmaceutical Sciences》，对保障药品安全具有重要指导价值。