综述：RNA治疗学的进展：类别、创新与临床应用

这篇综述系统阐述了RNA疗法（包括ASO、siRNA、mRNA、miRNA等）从概念验证到临床应用的转化历程，重点探讨了其作用机制、递送系统创新（如LNP、外泌体）及在心血管、神经、肿瘤等疾病中的突破性进展，同时指出稳定性、靶向性和规模化生产等挑战。

　　

RNA治疗领域正以前所未有的速度重塑现代医学格局。从最初被视为不稳定的遗传信息载体，到如今成为可编程的精准医疗工具，RNA疗法已形成包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）和微RNA（miRNA）在内的多元化技术矩阵。

作用机制的革新
ASO通过RNase H介导的降解或空间位阻调控基因表达，如脊髓性肌萎缩症药物Spinraza^?通过剪接修饰恢复SMN2蛋白功能。siRNA则利用RNA干扰（RNAi）通路精确切割靶mRNA，Leqvio^?通过抑制PCSK9实现长效降脂。mRNA技术的里程碑式突破体现在COVID-19疫苗中，经核苷修饰（如N1-甲基假尿苷）的mRNA在脂质纳米粒（LNP）保护下高效表达抗原蛋白。

递送系统的进化
肝脏靶向的GalNAc偶联技术使siRNA疗法实现每季度给药，而新型LNP通过可电离脂质设计突破血脑屏障，如含小檗碱衍生物的纳米颗粒可实现神经元特异性递送。外泌体凭借天然归巢能力和低免疫原性，在肿瘤和神经退行性疾病中展现优势。肽载体如iRGD通过CendR基序增强组织穿透，而RNA纳米结构则实现环境响应型药物控释。

临床应用的突破
心血管领域，Lepodisiran将脂蛋白(a)[Lp(a)]降低93.9%；肿瘤治疗中个体化新抗原疫苗通过AI预测突变谱；遗传病方面，CRISPR-Cas9 mRNA疗法在CPS1缺乏症婴儿中实现代谢纠正。吸入式mRNA疗法ARCT-032为囊性纤维化提供新希望，而ADAR介导的RNA编辑可逆修正α-1抗胰蛋白酶缺陷。

挑战与未来
尽管存在内体逃逸、免疫激活和规模化生产等瓶颈，自扩增RNA（saRNA）、环状RNA（circRNA）和AI驱动的序列设计正在打开新局面。随着组织靶向递送系统的精进和全球生产网络的完善，RNA疗法将从罕见病拓展至慢性病和再生医学，最终实现从实验室到临床的全面跨越。