基于多祖先模型的多基因风险评分在西班牙裔人群中预测阿尔茨海默病性能的评估研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)在西班牙裔人群中的遗传预测难题，创新性地整合非洲、欧洲和西班牙裔全基因组关联研究(GWAS)数据，采用PROSPER/PRS-CSx等多祖先多基因风险评分(PRS)方法，发现该方法预测性能显著优于单祖先模型，可解释临床AD(1.6%)、新发AD(3.9%)和认知功能(1.7%)的变异，与APOEε4预测效能相当，为西班牙裔人群AD早期筛查提供了新工具。

　　

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)作为最常见的神经退行性疾病，其遗传机制研究长期存在"欧洲中心"偏差。西班牙裔人群AD发病率较非西班牙裔白人高1.5倍，但关键风险基因APOEε4在该人群中的效应量却显著减弱。这种"遗传悖论"背后，是否隐藏着未被发现的群体特异性风险变异？传统基于欧洲人群的单祖先多基因风险评分(Polygenic Risk Score, PRS)能否准确预测西班牙裔人群的AD风险？这些问题成为困扰精准医学在少数族裔中应用的重大挑战。

哥伦比亚大学医学中心(Columbia University Medical Center)的研究团队在《The Lancet Regional Health - Americas》发表的重要研究，通过整合非洲、欧洲和西班牙裔三大群体的GWAS数据，系统评估了11种PRS构建方法在2961名加勒比海西班牙裔人群中的预测性能。研究创新性地采用"方法导向"和"GWAS导向"双轨策略，结合十折交叉验证和生物标志物验证，为破解少数族裔AD遗传预测难题提供了新范式。

研究关键技术包括：1) 基于EFIGA和WHICAP队列构建2961人西班牙裔样本；2) 采用PROSPER、PRS-CSx等6种多祖先PRS算法；3) 十次重复五折交叉验证评估临床AD、新发AD和认知功能预测效能；4) 在631人亚组中分析Aβ₄₂、P-tau₁₈₁等6种血浆生物标志物；5) 主成分分析构建综合生物标志物指标。

【APOE和单祖先PRS】结果显示，APOEε4在西班牙裔中解释临床AD变异的1.4%(OR=1.83)，显著低于欧洲人群。单祖先PRS预测效能存在明显"祖先梯度"：西班牙裔GWAS构建的PRS性能最优(ΔR²=1.1%)，欧洲次之，非洲最差，证实直接移植欧洲PRS的局限性。

【方法导向多祖先PRS】PROSPER方法整合三祖先GWAS数据表现最佳，解释临床AD变异的1.6%(AUC=0.59)，较单祖先PRS提升0.6%-1.3%。特别在新发AD预测中，三祖先模型ΔR²达3.9%，首次证明多祖先整合可突破群体遗传差异限制。

【GWAS导向多祖先PRS】基于跨祖先GWAS荟萃分析构建的PRS表现欠佳(ΔR²<1%)，简单加权组合单祖先PRS同样不理想，揭示传统跨祖先分析方法的固有缺陷。

【生物标志物验证】发现APOE与PRS预测不同病理进程：APOE主要关联P-tau₁₈₁(ΔR²=4%)，而最佳PRS更关联Aβ₄₂/Aβ₄₀(ΔR²=2%)。PROSPER构建的综合生物标志物PC1(主要反映神经损伤)预测效能最优(ΔR²=2.5%)。

这项研究具有三重里程碑意义：方法学上，证实PROSPER/PRS-CSx等多祖先PRS方法可显著提升少数族裔预测精度；临床上，首次在西班牙裔人群实现PRS预测效能与APOEε4相当；机制上，揭示非APOE变异可能通过Aβ通路影响西班牙裔AD风险。研究者特别指出，虽然当前PRS解释的绝对变异量仍有限，但在缺乏大型西班牙裔GWAS背景下，该方法已实现预测效能的突破性提升。随着全球少数族裔基因组数据的积累，这种"借力多祖先"的策略有望成为精准医学在多样化人群中应用的新范式。