西班牙低磷酸酯酶症临床特征及疾病负担：基于全球HPP注册研究的国家队列观察性分析

本研究通过分析西班牙低磷酸酯酶症(HPP)患者队列数据，揭示该罕见病存在显著诊断延迟(中位4.8年)，儿童以牙齿异常(37.5%)和神经系统症状(25%)为主，成人则以疼痛(64.2%)和牙齿问题(50.7%)为特征。研究采用SF-36v2等量表证实HPP严重影响生活质量，为临床早期识别和精准管理提供重要依据。

　　

低磷酸酯酶症(HPP)是一种令人困扰的遗传性骨代谢疾病，患者常因碱性磷酸酶(ALP)活性不足导致骨骼矿化障碍。这种"隐形杀手"的临床表现千变万化——从婴幼儿时期的严重骨骼畸形、癫痫发作，到成人阶段难以解释的慢性疼痛和反复骨折。更令人担忧的是，由于临床认识不足，许多患者辗转多个科室仍难确诊，错失最佳干预时机。

为破解这一难题，西班牙多中心研究团队依托全球HPP注册研究(Global HPP Registry)，开展了这项迄今最大规模的国家队列分析。研究人员收集了2015-2024年间83例西班牙患者数据（含16例儿童和67例成人），采用电子病例报告表(eCRF)标准化采集临床特征，通过SF-36v2等患者报告结局(PRO)量表评估生活质量，并系统分析ALPL基因变异谱。

研究采用的关键技术包括：1) 多中心观察性队列设计，纳入符合低ALP水平或ALPL基因变异诊断标准的患者；2) 标准化电子数据采集系统记录人口学特征、临床表现和诊疗史；3) 应用BPI疼痛量表、HAQ-DI功能障碍指数等PRO工具；4) ACMG标准指导基因变异分类。

【临床特征与诊断延迟】
数据显示诊断中位延迟达4.8年(最长49.9年)。儿童患者首次症状出现在4岁左右，56.3%在青少年期发病。成人组23.7%在18岁前出现症状，但76.3%直到成年才确诊。这种"诊断迷宫"现象凸显临床认知的不足。

【跨年龄临床表现谱】
儿童组以牙齿问题(37.5%)居首，表现为乳牙早失(18.8%)；神经系统症状(25%)次之，含认知延迟(18.8%)和癫痫(6.3%)。成人组疼痛(64.2%)最为突出，55.2%为慢性骨痛；牙齿并发症(50.7%)和骨骼问题(32.8%)同样高发，34.3%有骨折史。值得注意的是，14.9%成人出现肾结石或高钙血症等代谢异常。

【基因变异图谱】
82例患者检出85个ALPL变异，94.1%为致病性。高频变异包括c.343_348dup(13.3%)、c.334G>C(9.6%)和c.407G>A(8.4%)。96.3%患者为杂合变异，提示多数为常染色体显性遗传模式。

【疾病负担量化】
SF-36v2量表显示成人患者生命质量显著受损：躯体健康总分(PCS)中位值44.8，心理健康总分(MCS)50.4，均低于常模。疼痛干扰评分(BPI-I)中位值1.6，23.9%患者需阿片类镇痛药，70.1%长期使用止痛药物。

这项研究首次系统描绘了西班牙HPP患者的临床全貌。三个关键发现尤为突出：首先，诊断延迟问题比预期更严重，部分成人患者儿童期症状被忽视；其次，疼痛作为成人主要症状长期被低估，其严重程度与骨质疏松症相当；最后，基因检测显示西班牙人群存在独特变异谱，不同于国际队列。

研究结果对临床实践具有双重启示：一方面强调对不明原因骨痛、早发牙病患儿进行ALP筛查的重要性；另一方面揭示传统以骨骼表现为主的疾病分型需要修正，应更关注神经、牙齿等多系统受累特征。这些发现为完善诊疗指南、开发靶向治疗提供了扎实的流行病学基础，也为理解基因型-表型相关性开辟了新思路。