PCSK9抑制剂evolocumab通过RIPK1/RIPK3/MLKL通路改善大鼠急性心肌梗死后心功能的机制研究

本研究针对急性心肌梗死(AMI)后心功能恢复难题，探索了PCSK9抑制剂evolocumab通过调控RIPK1/RIPK3/MLKL通路抑制细胞凋亡、减轻炎症反应并促进血管新生的心脏保护机制。研究人员通过建立大鼠AMI模型，结合超声心动图、组织病理学和分子生物学技术，证实evolocumab可显著改善血脂代谢、缩小梗死面积、提升LVEF和LVFS等心功能指标，为拓展PCSK9抑制剂临床应用提供了新依据。

　　

心血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀手，其中急性心肌梗死(AMI)因其高致死率和致残率备受关注。尽管现有治疗手段如溶栓疗法和他汀类药物能缓解症状，但心肌缺血导致的不可逆损伤仍是临床难题。近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)在胆固醇代谢中的关键作用被逐步揭示，其抑制剂evolocumab已用于降脂治疗，但该药物能否通过调控心肌细胞死亡通路发挥心脏保护作用尚不明确。

兰州大学第二医院的研究人员在《Molecular Catalysis》发表的研究中，通过结扎SD大鼠左前降支冠状动脉建立AMI模型，运用超声心动图评估心功能参数，结合TTC染色测定梗死面积，采用Western blot检测RIPK1/RIPK3/MLKL通路蛋白表达，并通过免疫组化分析CD31和VEGF等血管新生标志物，系统探究了evolocumab的心脏保护机制。

PCSK9表达与血脂指标
RT-qPCR和Western blot显示AMI组大鼠心肌组织PCSK9 mRNA和蛋白表达显著升高。evolocumab干预后不仅降低PCSK9表达，还显著改善血清LDL-C和TC水平。

心功能改善
超声检测发现evolocumab组LVEF和LVFS显著提升，LVESD、LVEDD等心室重构指标明显改善，证实其可逆转AMI导致的心功能恶化。

心肌保护机制
病理染色显示evolocumab减轻心肌纤维化并缩小梗死面积。分子水平上，该药物下调促凋亡蛋白Bax、cleaved-caspase3表达，上调抗凋亡蛋白Bcl-2，同时抑制坏死性凋亡关键分子RIPK1、RIPK3和p-MLKL的激活。

抗炎与促血管新生
ELISA检测发现evolocumab显著降低IL-1β、IL-17和TNF-α等炎症因子水平。免疫组化显示CD31和VEGF阳性表达增加，提示其促进梗死区血管新生。

该研究首次阐明PCSK9抑制剂evolocumab通过双重调控凋亡和坏死性凋亡通路发挥心脏保护作用。其通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号轴，不仅减轻心肌细胞程序性死亡，还创造有利的微环境促进血管重建，为AMI治疗提供了新策略。尽管缺乏长期随访数据，但该发现为拓展PCSK9抑制剂适应症提供了重要理论依据，具有显著的临床转化价值。