综述：脑膜淋巴系统与类淋巴系统协同作用：创伤性脑损伤进展与慢性创伤性脑病发病的桥梁

这篇综述创新性地提出脑脊液(CSF)-间质液(ISF)清除障碍是慢性创伤性脑病(CTE)的核心机制，系统阐述了类淋巴(glymphatic)系统与脑膜淋巴(MLVs)系统在创伤性脑损伤(TBI)后tau蛋白(P-tau)清除中的协同作用，为CTE的早期诊断和靶向治疗提供了全新视角。

　　

脑膜淋巴系统与类淋巴系统协同作用：创伤性脑损伤进展与慢性创伤性脑病发病的桥梁

引言

慢性创伤性脑病(CTE)作为一种与重复性脑外伤密切相关的进行性神经退行性疾病，其典型病理特征为过度磷酸化tau蛋白(P-tau)的血管周围沉积。最新研究揭示，脑脊液(CSF)和间质液(ISF)清除障碍——特别是通过类淋巴系统和脑膜淋巴系统的功能障碍——成为连接创伤性脑损伤(TBI)与CTE发病的关键环节。

类淋巴系统：从生理学到疾病易感性

类淋巴系统作为脑内全范围的血管周围网络，通过星形胶质细胞终足上极性分布的水通道蛋白4(AQP4)介导CSF-ISF交换。该系统在出生后早期发育，其成熟过程与脑血管发育、胶质细胞分化及血管周围间隙扩展同步。值得注意的是，类淋巴功能呈现显著睡眠依赖性激活，在慢波睡眠期间清除效率提升约60%，这解释了TBI患者睡眠障碍与tau蛋白清除受损的关联。

脑膜淋巴系统：结构与功能演化

与类淋巴系统不同，脑膜淋巴管(MLVs)在出生后通过独特的发育轨迹形成，主要沿硬脑膜静脉窦分布。这些淋巴管通过血管内皮生长因子C(VEGF-C)/VEGFR-3信号通路调控其生长，实验证明VEGF-C给药可促进淋巴管增殖并改善清除功能。人类MLVs表现出更复杂的解剖结构，在颅底与多组脑神经形成广泛联系，这种差异使得啮齿类动物模型研究结果需要谨慎转化。

汇流机制：ISF-CSF界面的功能耦合

CSF通过脉络丛产生后，沿动脉周围间隙进入脑实质，在AQP4介导下与ISF进行对流交换。溶质负荷的液体随后沿静脉周围途径重新进入蛛网膜下腔，最终通过MLVs引流至深颈淋巴结。这种"类淋巴流入-脑膜淋巴流出"的时空耦合在TBI后遭受双重破坏：AQP4去极化导致类淋巴停滞，而颅内压升高又压迫MLVs造成引流障碍。

TBI与CTE发病中的清除系统紊乱

创伤性脑损伤引发级联反应：40Hz伽马振荡活动受损导致类淋巴运输效率下降，同时升高的颅内压力使MLVs管腔受压。影像学研究显示，TBI患者出现扩大的血管周围间隙(VRS)与脑脊液清除延迟相关。更值得注意的是，tau蛋白病理沉积呈现出沿静脉结构的区域性分布特征，特别是在尾嗅静脉和内脑静脉周围形成热点，这直接印证了类淋巴-淋巴联合清除系统的局部衰竭。

转化医学挑战与未来方向

啮齿类与人类在脑清除通路上存在关键差异：人类主要依赖腹侧引流途径，而小鼠以背侧通路为主；人类特有的蛛网膜颗粒结构在CSF重吸收中发挥重要作用。这些物种差异凸显了开发新型成像技术的必要性，如动态对比增强MRI和3D-FLAIR序列，以实现对活体患者脑清除功能的精准评估。针对AQP4极化的光学调控和VEGF-C介导的淋巴管再生，可能成为打破TBI-CTE恶性循环的突破点。