Hsp90β选择性抑制剂对三阴性乳腺癌的蛋白质组学分析及机制研究

研究人员针对Hsp90β选择性抑制剂在癌症治疗中的机制不明确问题，通过蛋白质组学分析揭示了NDNB1和NDNB1182对三阴性乳腺癌（TNBC）的选择性抑制作用。研究发现，这两种抑制剂通过调控激酶信号、细胞周期和DNA修复等关键通路，并首次鉴定RAD9A、CDK1和RPS9为潜在Hsp90β客户蛋白，为开发更安全的抗癌药物提供了新靶点。

　　

在癌症治疗领域，分子伴侣Hsp90因其调控400多种客户蛋白的能力成为热门靶点，但传统泛抑制剂因毒副作用限制了临床应用。近年来，Hsp90β亚型选择性抑制剂因其潜在的安全性优势备受关注，但其作用机制和癌症选择性尚未阐明。三阴性乳腺癌（TNBC）作为最具侵袭性的乳腺癌亚型，缺乏有效靶向治疗手段，亟需新策略。

研究人员通过定量蛋白质组学技术，系统分析了Hsp90β选择性抑制剂NDNB1和NDNB1182对TNBC细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468和正常乳腺细胞MCF-10A的影响。研究采用LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）技术进行蛋白质鉴定，结合生物信息学分析揭示关键通路。实验设计包含5个生物学重复和3个技术重复，确保数据可靠性。

研究结果显示，NDNB1和NDNB1182对TNBC细胞表现出2-5倍的选择性抑制，Western blot证实其特异性降解CDK4、CDK6等Hsp90β依赖的客户蛋白。蛋白质组学分析鉴定出7000余种蛋白质，发现抑制剂主要影响激酶信号（如JAK/STAT）、细胞周期调控和DNA修复通路。值得注意的是，STRING蛋白互作网络分析发现RAD9A（DNA修复关键蛋白）、CDK1（细胞周期调控因子）和RPS9（核糖体蛋白）等新型潜在Hsp90β客户蛋白，Western blot验证了这些蛋白的剂量依赖性降解。

讨论部分强调，该研究首次阐明Hsp90β选择性抑制剂通过多通路协同发挥抗癌作用，其癌症选择性可能与肿瘤中Hsp90复合物的ATP高亲和性有关。发现的RAD9A等新客户蛋白为理解DNA修复机制提供了新视角，而CDK1的调控提示了超越CDK4/6抑制的细胞周期干预策略。这些发现不仅为Hsp90β抑制剂的临床转化奠定基础，也为联合免疫治疗（如增强ICB疗效）提供了理论支持。研究发表在《Molecular》期刊，为开发毒性更低、机制更明确的抗癌药物开辟了新途径。