昼夜节律时钟通过瘦素受体神经元调控享乐性进食节律的机制研究

本研究针对瘦素(leptin)信号在昼夜节律调控进食行为中的作用机制这一科学问题，通过构建瘦素缺失(ob/ob)、时钟基因缺失(Per1/2或Bmal1 KO)及瘦素受体神经元特异性节律紊乱(ObRb.Bmal1)小鼠模型，揭示了中枢神经系统(CNS)中时钟控制的瘦素信号门控机制对享乐性进食节律的调控作用。研究发现瘦素缺失导致休息早期享乐性食欲增加，而时钟基因缺失则同时影响享乐性和稳态性食欲调控。该研究为理解代谢紊乱相关疾病的发病机制提供了新视角，论文发表于《Molecular Metabolism》。

　　

在现代社会中，随着生活节奏加快和饮食结构变化，肥胖及相关代谢性疾病已成为全球性健康挑战。人们常常发现自己在特定时间段对高热量食物有难以抑制的渴望，这种现象背后隐藏着怎样的生物学机制？传统观点认为，进食行为主要受能量需求驱动，但越来越多的证据表明，享乐性进食（hedonic feeding）——即对美味食物的非能量需求性摄入——在肥胖发生发展中起着关键作用。与此同时，生物钟系统与代谢调控的密切联系也日益受到关注。瘦素(leptin)作为脂肪组织分泌的重要代谢调节激素，虽然其通过下丘脑腹内侧核(MBH)调控饱食感的机制已被广泛研究，但其在昼夜节律调控进食行为中的作用仍不清楚。

研究人员通过系统研究不同基因修饰小鼠模型的进食行为，揭示了中枢神经系统(CNS)中时钟控制的瘦素信号门控机制对享乐性进食节律的精细调控。研究发现，瘦素缺失的ob/ob小鼠在休息早期表现出明显的享乐性食欲增强；而核心时钟基因Per1/2缺失的小鼠则表现出享乐性和稳态性食欲调控节律的同步减弱。最具突破性的发现是，当仅在瘦素敏感神经元中特异性破坏时钟功能时(ObRb.Bmal1小鼠)，这些小鼠对美味食物的敏感性降低，在高脂饮食条件下表现出初始体重增长减缓及脂肪组织肥大减轻。

研究采用了多种关键技术方法：通过基因工程构建了瘦素缺失(ob/ob)、时钟基因缺失(Per1/2或Bmal1 KO)及神经元特异性节律紊乱(ObRb.Bmal1)小鼠模型；使用代谢笼系统监测小鼠进食行为节律；采用高脂饮食诱导肥胖模型评估代谢变化；通过组织学分析脂肪组织形态。

研究结果部分，"Leptin deficiency specifically increases hedonic appetite in the early rest phase"表明，瘦素缺失导致小鼠在休息早期对美味食物的摄入显著增加，提示瘦素在特定时段对享乐性进食的抑制作用。"Clock disruption blunts both hedonic and homeostatic appetite rhythms"发现，核心时钟基因缺失同时影响两种食欲调控系统，说明生物钟对进食行为的广泛调控作用。"Neuronal clock disruption in leptin-sensitive cells reduces palatable food sensitivity"则揭示，瘦素受体神经元的节律紊乱会降低对美味食物的敏感性，证实了局部时钟在瘦素信号门控中的关键作用。

研究结论部分指出，该工作首次阐明了中枢神经系统内时钟控制的瘦素信号门控机制对享乐性进食节律的调控作用。这一发现不仅拓展了对生物钟-代谢调控网络的认识，也为理解肥胖等代谢性疾病的发病机制提供了新视角。特别值得注意的是，研究揭示了瘦素信号的时间特异性调控特征，这为开发基于时间治疗学(chronotherapy)的代谢性疾病干预策略提供了理论依据。该机制的发现可能解释为什么人们在夜间更容易暴饮暴食，也为针对特定时段食欲异常的精准干预提供了潜在靶点。