综述：昼夜节律时钟紊乱与非2型哮喘：基于免疫、上皮和类固醇反应的假设驱动视角

这篇综述创新性地提出昼夜节律（circadian rhythm）失调可能是驱动非2型哮喘（non-T2 asthma）的关键机制，系统阐述了生物钟基因（BMAL1/REV-ERBα/RORs）通过调控中性粒细胞（NEU）炎症、上皮屏障损伤和糖皮质激素（glucocorticoid）抵抗的三重病理轴，为这一难治性哮喘亚型提供了新的 chronotherapeutic 干预策略。

　　

Abstract

全球约4.3%成人罹患的哮喘疾病中，非2型哮喘（non-T2 asthma）因对糖皮质激素治疗不敏感而成为临床难题。最新研究揭示，生物钟核心调控元件（BMAL1/REV-ERBα/RORs/CRYs/PERs）的异常表达会通过"免疫-上皮-类固醇"三联机制加剧疾病进展：在免疫层面，REV-ERBα缺失会促进IL-17⁺ γδT细胞浸润；上皮组织中PER2过表达导致紧密连接蛋白occludin降解；而CRY1突变体则通过抑制GRα核转位诱发激素抵抗。

Graphical Abstract

生物钟紊乱通过三条核心通路塑造non-T2哮喘表型： 1）免疫极化：BMAL1-KO小鼠显示TH17/中性粒细胞（NEU）炎症因子（IL-8/CXCL1）上调200% 2）屏障损伤：气道上皮中CLOCK-BMAL1异二聚体调控的ZO-1蛋白昼夜波动振幅降低60% 3）药物敏感性：REV-ERBα激动剂SR9009可恢复地塞米松对IL-6_trans的抑制效应（p<0.01）

这些发现为开发针对CRY2稳定剂或RORγt抑制剂的时间疗法（chronotherapy）提供了分子基础，建议未来研究采用哮喘急性发作的昼夜时间窗（04:00-06:00）进行干预试验。