产前及婴幼儿期邻苯二甲酸酯暴露与42月龄儿童神经发育关联性研究：性别差异与非线性效应

【编辑推荐】本研究针对环境内分泌干扰物邻苯二甲酸酯（DEHP/DiNP/MBzBP）的发育毒性争议，通过前瞻性队列分析102名42月龄儿童的产前/产后暴露水平与神经发育指标（WPPSI-III/NIH-toolbox等量表），首次揭示DEHP暴露与男孩问题解决能力下降（p=0.029）、女孩注意力缺陷（p=0.007）的性别特异性关联，并发现MBzBP的U型剂量效应，为环境污染物致神经发育障碍提供新证据。

　　

近年来，美国报道的神经行为综合征发病率持续攀升，注意力缺陷多动障碍（ADHD）和自闭症谱系障碍（ASD）患病率分别达9.5%和2.5%，引发对环境因素的深度关切。其中，邻苯二甲酸酯（Phthalates）作为增塑剂广泛存在于PVC制品、化妆品等日常生活用品中，其内分泌干扰特性可能通过胎盘和母乳影响胎儿脑发育。然而既往研究对产前与儿童期双重暴露的神经发育效应存在结论矛盾，且缺乏针对学龄前关键窗口期的系统评估。

针对这一科学空白，以色列科学基金会资助的研究团队开展了一项前瞻性队列研究。研究人员招募妊娠11-18周孕妇（n=102），采集尿液分析DEHP（邻苯二甲酸二乙基己酯）、DiNP（邻苯二甲酸二异壬酯）和MBzBP（邻苯二甲酸单苄酯）代谢物水平，并在子代42月龄时采用WPPSI-III智力量表、NIH-toolbox神经认知测试、NEPSY-II神经心理评估等工具进行多维度神经发育测评。

关键技术方法包括：1）建立产前及儿童期双重暴露生物监测队列（母体n=102，儿童n=47）；2）采用液相色谱-质谱法检测尿液中8种邻苯二甲酸酯代谢物；3）应用多元广义线性模型（GLM）分析暴露水平与神经发育指标的剂量-反应关系；4）通过错误发现率（FDR）校正控制多重比较误差。

【结果】

1. 暴露特征：母体样本中DEHP/DiNP代谢物检出率>97%，MBzBP为88%。儿童尿液中DEHP/DiNP浓度普遍高于母体水平。

2. 性别特异性效应：

• 男孩：高DEHP暴露组问题解决得分显著降低（低/中/高组：53.24±2.34 vs 54.29±2.45 vs 43.54±3.26，p=0.029），精细运动能力随暴露升高呈梯度下降（47.58±2.93→32.01±4.07，p=0.003）。
• 女孩：DEHP高暴露与注意力缺陷显著相关（Flanker测试得分112.53±14.28→98.83±12.65，p=0.007）；MBzBP暴露呈现U型曲线效应，中浓度组语言能力（词汇得分8.25±3.43）显著低于低/高组（11.46±3.01/11.53±2.69，p=0.007）。

1. 儿童期暴露：DEHP（β=-0.010）和MBzBP（β=-0.321）水平与精细运动得分负相关，但经FDR校正后部分关联失去显著性。

【结论与意义】
该研究首次系统揭示邻苯二甲酸酯暴露的神经发育效应存在显著性别差异：DEHP主要影响男孩运动与执行功能，而MBzBP对女孩呈现非单调剂量效应。这种差异可能源于化合物对性激素通路的干扰特性，支持其作为内分泌干扰物（EDCs）的作用机制。尽管部分结果需更大样本验证，但为解释环境污染物致神经发育障碍的复杂模式提供了重要线索，尤其强调学龄前阶段环境健康风险评估中纳入性别因素的必要性。研究成果发表于《Neuroscience Research》，为制定儿童产品中塑化剂使用限制政策提供了科学依据。