综述：补体级联反应的氧化还原调控在阿尔茨海默病突触丢失中的作用

这篇综述深入探讨了氧化应激介导的蛋白质S-亚硝基化（S-nitrosylation）如何通过异常激活补体系统（如C3因子）驱动小胶质细胞（microglia）过度吞噬突触，揭示了阿尔茨海默病（AD）中神经炎症与突触丢失的关键分子机制，为靶向NO-RNS-补体轴的治疗策略提供了新思路。

　　

氧化应激与补体系统：AD突触丢失的双重奏

Redox Stress, Protein S-Nitrosylation, and AD
在AD病理进程中，活性氮物种（RNS）如NO^·通过S-亚硝基化修饰靶蛋白半胱氨酸残基（形成SNO-蛋白），调控包括NMDA受体（NMDARs）在内的突触功能。生理状态下，NO通过负反馈抑制NMDAR过度激活发挥神经保护作用；但在AD中，过量的NO导致线粒体分裂蛋白Drp1异常S-亚硝基化（SNO-Drp1），引发线粒体碎片化和能量代谢障碍，最终加速突触损伤。

Neuroinflammation and Synapse Loss
神经炎症的核心在于小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活。补体因子C3被RNS异常修饰后（SNO-C3），其与补体受体CR3结合能力增强，触发小胶质细胞对突触的过度吞噬。值得注意的是，女性AD患者脑内SNO-C3水平显著高于男性，可能与绝经后雌激素水平下降导致的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）激活有关。

The Complement System in the Pathogenesis of AD
补体系统的三条激活途径（经典、凝集素、替代途径）均参与AD进程。C1q与Aβ斑块结合启动经典途径，生成的C3转化酶（C4b2b）将C3裂解为C3a/C3b。其中C3b通过调理作用标记突触，而C3a则通过其受体C3aR加剧神经炎症。动物模型显示，C3缺陷型AD小鼠尽管Aβ沉积更多，但突触丢失和认知障碍显著减轻。

S-Nitrosylation of Complement Factor C3 Triggers Synapse Loss in AD
人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的小胶质细胞实验证实，Aβ寡聚体或α-突触核蛋白（αSyn）原纤维可诱导C3的S-亚硝基化。17β-雌二醇能抑制iNOS活性，阻断SNO-C3形成，这解释了女性AD高风险的部分机制。质谱分析显示，AD患者脑内补体调控因子H（CFH）的S-亚硝基化水平同样升高，可能削弱其对C3的负调控作用。

Aberrant S-Nitrosylation of other Complement-Associated Proteins
除C3外，补体级联中C1r、C4A、C6等成分的S-亚硝基化在AD脑组织中显著增加。C1q结合蛋白（C1qbp）的异常修饰可能影响C1复合体组装，而C4A亚型的修饰可能改变其与自身抗原的结合特性。这些发现勾勒出"NO-RNS-补体"调控网络在AD中的全局性影响。

Conclusions
该研究开创性地揭示了蛋白质翻译后修饰与先天免疫系统的交叉对话——氧化应激通过S-亚硝基化重编程补体系统功能，将神经炎症与突触病理紧密耦合。针对这一通路的干预策略（如iNOS抑制剂、CR3拮抗剂或雌激素类似物）或将成为延缓AD进展的新突破口。