综述：从机制到疾病：琥珀酸-GPR91轴在心脏代谢疾病中的作用

这篇综述聚焦心脏代谢疾病（CMD）中琥珀酸（succinate）-GPR91信号轴的核心作用，揭示其通过激活炎症、心肌肥厚和线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）加剧肥胖、高血压和糖尿病相关心血管损伤的机制，为靶向该通路的新型治疗策略提供理论依据。

　　

Abstract
心脏代谢疾病（CMD）是以代谢失调为核心的心血管疾病统称，涵盖肥胖性心肌病、高血压性心脏病和糖尿病心肌病等。最新研究发现，琥珀酸（succinate）除作为三羧酸循环（TCA cycle）中间产物外，还能通过GPR91受体激活信号通路，在CMD发展中扮演双重角色。

病理机制的三重奏
在肥胖、糖尿病等代谢紊乱状态下，琥珀酸-GPR91轴的异常激活形成恶性循环：

1. 炎症风暴：琥珀酸通过稳定HIF-1α和激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β等促炎因子释放；
2. 心肌重构：GPR91下游ERK1/2和Ca²⁺信号过度激活，导致心肌细胞病理性肥大；
3. 能量危机：线粒体活性氧（ROS）爆发和ATP合成障碍，进一步加重心脏功能障碍。

治疗新靶点
动物模型显示，GPR91基因敲除可减轻高脂饮食诱导的心肌纤维化。临床数据提示，血清琥珀酸水平与冠状动脉钙化评分呈正相关。目前研究正探索：
• 琥珀酸类似物竞争性抑制
• GPR91特异性抗体阻断
• 线粒体-炎症轴联合调控

Graphical Abstract
图示生动呈现了"代谢紊乱→琥珀酸蓄积→GPR91激活→多器官损伤"的级联反应，特别强调该通路在胰岛β细胞功能障碍、动脉粥样硬化斑块不稳定性和心室重构中的交叉作用。值得注意的是，琥珀酸在不同组织中的浓度阈值差异（心肌组织>500μM时触发病理性应答）为精准治疗提供可能。

未来研究需解决GPR91组织特异性调控和临床转化难题，但毋庸置疑，这个古老的代谢分子正为CMD治疗开启新视角。