LncRNA MYO16-AS1/MICAL2轴调控卵巢癌细胞增殖迁移的机制及其在患者来源类器官中的治疗潜力

卵巢癌(OC)患者5年生存率不足40%，主要因晚期诊断和化疗耐药导致复发。本研究通过RNA测序发现lncRNA MYO16-AS1在治疗不完全响应组高表达且与不良预后相关。功能实验证实其通过调控MICAL2影响SKOV3细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而MICAL2抑制剂CCG-203971在多种患者来源肿瘤类器官(PDTO)模型中均显著抑制生长。该研究揭示了MYO16-AS1/MICAL2轴作为OC治疗新靶点的潜力。

　　

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的类型，约75%的病例确诊时已进展至晚期，五年生存率不足40%。尽管PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)为BRCA1/2突变患者带来希望，但多数患者仍面临化疗耐药和复发的困境。长链非编码RNA(LncRNA)作为基因表达调控的关键分子，在肿瘤发生发展中发挥重要作用，但其在卵巢癌中的功能网络仍存在大量未知领域。

法国弗朗索瓦·巴克莱斯综合癌症中心(OvaRessources Biological Resource Centre)的研究团队通过对47例高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)样本进行RNA测序，发现lncRNA MYO16-AS1在治疗不完全响应组显著高表达，且与患者不良预后相关。为阐明其作用机制，研究人员采用多组学整合分析结合功能实验，揭示了MYO16-AS1/MICAL2轴在卵巢癌进展中的关键作用。

研究主要采用3'RNA测序和液相色谱-质谱(LC-MS)进行转录组和蛋白质组分析，使用siRNA敲降技术进行功能验证，并通过患者来源肿瘤类器官(PDTO)模型评估药物敏感性。实验样本包括28例完全响应和19例不完全响应的HGSOC患者组织，以及SKOV3、SW1353细胞系。

3.1 MYO16-AS1与HGSOC患者不良预后相关
RNA测序显示MYO16-AS1在不完全响应组表达量增加2.6倍(Log2)，Kaplan-Meier分析证实其高表达与较短总生存期显著相关。在SKOV3细胞中敲降MYO16-AS1使细胞增殖降低35%，并诱导细胞形态向扁平纺锤形转变。

3.2 MYO16-AS1敲降抑制OC细胞迁移侵袭能力
伤口愈合实验显示MYO16-AS1敲降使SKOV3细胞迁移减少40%，在SW1353细胞中效果更显著(50%)。实时细胞分析(RTCA)进一步证实其敲降导致细胞粘附、迁移和侵袭能力分别下降26%、49%和50%。

3.3 MYO16-AS1调控迁移侵袭相关基因网络
多组学分析发现799个差异表达基因(DEGs)和421个差异表达蛋白(DEPs)，其中71个分子在两组数据中共同变化。通路富集显示这些基因显著富集于细胞运动、粘附和细胞骨架组织等生物学过程，包括26个与迁移侵袭直接相关的效应分子。

3.4 MYO16-AS1通过MICAL2介导致癌效应
MICAL2被鉴定为关键下游效应物，其敲降重现了MYO16-AS1抑制的表型：增殖减少27%、伤口愈合能力下降38%、粘附降低58%、迁移和侵袭分别减弱50%和69%。生物信息学分析显示SRF和TEAD转录因子调控的基因显著富集，提示MICAL2可能通过核肌动蛋白调控通路发挥作用。

3.5 MICAL2抑制剂抑制PDTO生长
小分子抑制剂CCG-203971在三种PDTO模型(包括铂类敏感型OV-025_T和耐药型OV-021_S、OV-088_T)中均显示显著抗肿瘤效果，生长抑制率达53-60%，且对正常人类真皮成纤维细胞(NHDF)毒性较低。

这项研究首次阐明MYO16-AS1/MICAL2轴在卵巢癌中的调控机制：MYO16-AS1通过上调MICAL2表达，激活SRF/TEAD等转录因子调控网络，进而促进肿瘤细胞增殖和转移扩散。值得注意的是，MICAL2抑制剂在不同治疗响应的PDTO模型中均显示显著效果，这为克服化疗耐药提供了新思路。虽然MYO16-AS1调控MICAL2的具体分子机制(如可能的ceRNA机制)仍需深入探索，但该研究为卵巢癌治疗提供了双重靶向策略——既可基于MYO16-AS1开发预后标志物，又可针对MICAL2开发新型靶向药物，具有重要的临床转化价值。