兔(Oryctolagus cuniculus)棕色脂肪组织H3K27ac全基因组图谱解析揭示关键产热调控元件及其跨物种保守性

本研究针对棕色脂肪组织(BAT)表观遗传调控机制不清的问题，通过ChIP-seq技术绘制了家兔BAT与白色脂肪组织(WAT)的H3K27ac全基因组图谱。研究人员鉴定出133,910个高质量H3K27ac区域，发现差异峰显著富集于产热相关通路，并整合染色质可及性、转录组和群体测序数据，揭示了UCP1、PPARGC1A等关键产热基因的强激活增强子(SAE)及跨物种保守调控元件。该研究为理解脂肪组织可塑性提供了重要表观遗传学依据，发表于《BMC Genomics》。

　　

在代谢疾病全球流行的背景下，棕色脂肪组织(BAT)因其独特的产热能力成为对抗肥胖的新靶点。这种富含线粒体的特殊脂肪通过解偶联蛋白1(UCP1)将化学能转化为热能，但其表观遗传调控机制尤其在畜牧动物中仍属未知。家兔作为重要的经济动物和医学模型，其新生幼崽面临寒冷应激导致的高死亡率问题，而BAT的"白化"过程与表观遗传修饰的关系亟待解析。

绵阳师范学院现代育种发展技术研究中心联合四川农业大学的研究团队在《BMC Genomics》发表重要成果。研究人员通过整合多组学分析，首次绘制了家兔脂肪组织的H3K27ac全基因组图谱。研究采用ChIP-seq技术检测1日龄幼兔BAT和75日龄成兔WAT的H3K27ac修饰，结合已发表的染色质可及性(ATAC-seq)和转录组数据，并分析10个家兔品种的重测序数据。通过比较基因组学方法，鉴定了兔与人、小鼠间的保守调控元件。

H3K27ac在BAT产热中的关键作用
研究发现15.86%的H3K27ac峰位于启动子区(TSS±3 kb)，而84.14%位于远端区域。差异分析显示WAT中1848个峰获得而871个峰丢失H3K27ac信号，这些差异峰显著富集于饮食诱导产热、脂肪酸β氧化等GO term以及PI3K-Akt等信号通路。值得注意的是，远端差异H3K27ac区域显著富集核受体(NR)、ETS、EBF和MEF2等产热相关转录因子家族结合 motif，其中PPARA、MEF2A和EBF2表达量最高。

强激活增强子与群体变异分析
23.19%的H3K27ac峰与开放染色质区域重叠，被定义为强激活增强子(SAE)。这些SAE调控277个BAT中高表达基因，包括UCP1、PPARGC1A和PDK4等关键产热基因。群体遗传分析发现，H3K27ac区域的变异贡献了家兔品种分化，top5% F_ST SNPs邻近基因显著富集于PI3K-Akt等脂代谢通路，且89%为颠换型突变。

跨物种保守增强子的发现
研究鉴定出33,805个兔与人高度保守的增强子(HC)，这些元件在进化上具有显著保守性(phastCons评分验证)。特别发现PPARGC1A第一内含子区存在一个保守增强子，其转录产生的新型长链非编码RNA MSTRG.8312.12(命名为PPARGC1A-eRNA)在BAT中特异性高表达，经CPC等软件预测为enhancer RNA(eRNA)。

这项研究首次系统描绘了家兔脂肪组织的表观遗传调控图谱，揭示H3K27ac通过远端增强子调控产热基因表达的新机制。发现的跨物种保守增强子为医学研究提供了重要线索，而PPARGC1A-eRNA的鉴定为理解脂肪可塑性提供了新视角。研究成果不仅对提高家兔抗寒育种具有应用价值，也为人类代谢疾病研究提供了进化保守的调控元件参考。群体变异分析进一步表明，这些表观遗传标记可能参与家兔的环境适应与品种分化。