新型Cassane二萜类化合物抑制肝脏糖异生的发现及其抗糖尿病潜力研究

推荐：研究人员从云实属植物Caesalpinia decapetala种子中分离出15种cassane二萜（含10个新化合物1-10），发现化合物1/3/4/6/11/12在20 μM浓度下对小鼠原代肝细胞糖异生抑制率达53.8%-106.9%，其中6和12在2 μM时效果堪比500 μM二甲双胍，为T2DM治疗提供了新型天然先导化合物。

　　

糖尿病作为全球高死亡率代谢疾病，2型糖尿病(T2DM)占比高达90%，其核心病理机制包含肝脏糖异生过度活跃导致的持续性高血糖。当前临床一线药物二甲双胍虽能抑制糖异生，但存在胃肠道副作用和500 μM高剂量需求等问题。传统药用植物Caesalpinia decapetala在民间用于活血化瘀，其种子中富含的cassane二萜类成分是否具有调控糖代谢的潜力尚未可知。

中国医学科学院药用植物研究所的研究团队在《Phytochemistry》发表研究，通过80%乙醇提取、MCI凝胶层析等技术从C. decapetala种子中分离出15个cassane二萜（含新化合物calpdeplins A-J 1-10）。借助NMR（核磁共振）、HRESIMS（高分辨质谱）和X射线单晶衍射等技术解析结构，发现1和2是罕见的C-3位含酮羰基的cassane二萜。采用原代小鼠肝细胞模型评估活性，发现化合物6和12在2 μM低浓度即可达到500 μM二甲双胍的抑制效果（94.8%和106.9%抑制率），且呈剂量依赖性（1-50 μM）。

【主要技术方法】
研究采用80%乙醇提取种子粗提物，经MCI凝胶、硅胶柱、Sephadex LH-20和半制备HPLC分级分离；通过¹H/¹³C NMR、2D NMR（HSQC/HMBC）、HRESIMS和IR确定平面结构；结合ECD计算与X射线单晶衍射（Cu Kα辐射）确定绝对构型；采用胰高血糖素诱导的原代小鼠肝细胞模型评价糖异生抑制活性。

【结构解析】
化合物1和2为C-3位酮羰基修饰的罕见cassane二萜，1的晶体结构显示其具有5/6/6三环体系（CCDC 2315388）。化合物6在C-14位存在α-羟基取代，而12（caesalpinista A）具有Δ^1,2双键特征。

【活性发现】
在20 μM浓度下，化合物1/3/4/6/11/12对糖异生的抑制率分别为68.2%、78.4%、53.8%、94.8%、85.1%和106.9%，显著优于阳性对照二甲双胍（P<0.01）。构效关系表明C-3位羰基（1-2）和C-14位羟基（6）是增强活性的关键基团。

【结论与意义】
该研究首次揭示C. decapetala来源的cassane二萜通过靶向肝脏糖异生改善高血糖，其中化合物6和12的效价强度较二甲双胍提升250倍，为开发新型抗T2DM药物提供了结构新颖的天然模板。后续可进一步探究其作用于AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）或PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）等糖异生关键通路的分子机制。