小檗碱通过上调M6PR促进STING内体分选降解抑制肝脏衰老的机制研究

本研究针对STING信号通路驱动肝脏衰老的关键机制，发现天然化合物小檗碱(BBR)通过上调甘露糖6磷酸受体(M6PR)，特异性将STING分选至内体降解，显著抑制衰老相关分泌表型(SASPs)和肝星状细胞(HSCs)活化。该研究为靶向STING通路的抗衰老药物开发提供了新策略。

　　

随着全球老龄化加剧，肝脏衰老及其相关疾病已成为重大公共卫生问题。衰老的肝细胞不仅功能衰退，还会通过分泌衰老相关分泌表型(SASPs)引发慢性炎症，加速肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发展。近年研究发现，cGAS-STING信号通路在衰老过程中扮演关键角色——当细胞核膜完整性受损时，泄漏的DNA激活cGAS-STING通路，触发干扰素-β(IFN-β)等促炎因子释放，形成恶性循环。然而，目前靶向该通路的特异性抑制剂仍属空白，这成为抗衰老药物开发的瓶颈。

西安交通大学医学部的研究团队在《Phytomedicine》发表突破性研究，首次揭示传统中药小檗碱(BBR)通过创新机制抑制STING通路。研究人员采用多柔比星(Dox)诱导的衰老LX2细胞模型和自然衰老小鼠，结合STING二聚化检测、细胞热转变实验(CETSA)、免疫共沉淀等技术，发现BBR能选择性上调衰老细胞中的甘露糖6磷酸受体(M6PR)。这种"智能"调控使M6PR像"分子快递员"一样，将过度激活的STING精准运送至内体降解，从而阻断下游NF-κB/IRF3信号传导。

关键技术方法包括：通过RT-PCR筛选天然化合物库确定BBR的STING抑制活性；采用SA-β-gal染色、Western blotting评估衰老表型；利用免疫荧光追踪STING亚细胞定位；通过敲除实验验证M6PR的必要性；使用22月龄自然衰老小鼠模型验证体内效果。

主要研究发现：

1. BBR是STING信号的特异性抑制剂：在Dox诱导的衰老LX2细胞中，BBR显著降低IL6、IFNB1等基因表达，效果优于阳性对照C-176。
2. M6PR-STING相互作用的新机制：BBR选择性上调衰老细胞的M6PR表达，促使STING滞留内体（定位比例从对照组的35%增至72%），通过溶酶体途径降解。
3. 双重的抗衰老效应：在自然衰老小鼠中，BBR不仅减轻肝脏衰老标志物p16^INK4a、γ-H2AX表达，还抑制HSCs活化标志物α-SMA。

这项研究具有三重突破意义：首先，发现BBR通过"时空特异性"调控M6PR实现精准抗衰老，避免泛抑制STING的副作用；其次，揭示M6PR-STING轴是衰老调控的新靶点；最后，为中药现代化提供范例——传统药物小檗碱被赋予精准的分子机制阐释。正如通讯作者Yanmin Zhang团队强调的，这种"诱导降解"策略比单纯抑制STING活性更具持久性，即使恢复STING表达，只要维持M6PR高水平，衰老表型仍被有效抑制。该研究不仅为肝病防治提供新思路，也为阿尔茨海默病等年龄相关疾病的治疗开辟了跨学科研究路径。