喷雾冷冻干燥粉末的脆性与内聚性表征新方法及其在制药工艺优化中的应用

本研究针对低密度喷雾冷冻干燥(SFD)粉末在制药应用中存在的脆性(fragility)和内聚性(cohesiveness)表征难题，创新性地结合粒径分布分析与动态图像分析(DIA)技术，开发出可量化评估粉末关键性能的新方法。该方法成功识别出甘露醇(mannitol)等脆性诱导剂和十二烷基硫酸钠(SLS)等内聚抑制剂，突破了传统Hausner Ratio(HR)和休止角(AR)的局限性，为优化SFD粉末配方提供了重要工具。

　　

在制药工业中，粉末制剂因其配方灵活性和稳定性优势占据重要地位，但低密度粉末的特殊行为却成为工艺优化的"阿喀琉斯之踵"。喷雾冷冻干燥(SFD)技术虽能制备具有定制化特性的球形粉末，但其产出的低密度材料存在显著脆性(fragility)和强内聚性(cohesiveness)，传统表征方法如休止角(Angle of Repose, AR)和Hausner Ratio(HR)对此束手无策——前者对环境振动极度敏感，后者则对球形或脆性粉末产生误判。更棘手的是，现有技术无法区分流动障碍究竟源自颗粒破碎还是内聚作用，这严重制约了SFD技术在制药领域的精准应用。

来自德国波恩大学(University of Bonn)的Annika Rautenberg和Alf Lamprecht团队在《Powder Technology》发表的研究，开创性地将动态图像分析(Dynamic Image Analysis, DIA)与压力模块联用，建立了量化SFD粉末脆性与内聚性的新范式。研究人员通过系统分析甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等常用辅料制备的SFD粉末，开发出包含四个明确分类阈值的评估体系，该体系仅需微量样品即可实现：①脆性导致的颗粒破碎与②内聚作用引发的流动障碍的精准区分。

关键技术方法包括：采用配备压力调节模块的动态图像分析仪进行多条件测试；通过改变分散压力(0.5-4.0 bar)模拟实际工艺应力；建立基于粒径分布变化的脆性指数(FI)和基于颗粒聚集程度的内聚系数(CI)；选用甘露醇(Pearlitol 200SD)和十二烷基硫酸钠(SLS)分别作为脆性诱导剂和内聚抑制剂的模型物质。

方法开发
研究团队设计的方法满足六大核心要求：设备简易性、低计算负荷、有效区分脆性与内聚性、数值化参数输出、基于工艺参数的分类阈值、以及广泛的SFD粉末适用性。通过调节固体含量和辅料组成，证明表面特性调控比粒径/密度调整更能有效改善流动行为。

讨论
该研究突破性地揭示了DIA仪器在常规粒径分析之外的潜力——通过压力模块可同时捕获颗粒破碎(反映脆性)和聚集(反映内聚性)的动态过程。与传统HR相比，新方法能明确识别出SLS可使内聚系数降低47%，而甘露醇则使脆性指数升高2.3倍，这种定量关联为处方优化提供了直接依据。

结论
这项研究建立的表征体系解决了SFD粉末工程中的关键痛点：①首次实现脆性与内聚性的独立量化；②证实表面改性比几何参数调控更能有效改善流动；③为《欧洲药典》等规范提供了补充性评估工具。特别值得注意的是，该方法仅需<5g样品即可完成测试，显著优于需要大量样品的剪切池测试法，这对昂贵的活性药物成分(API)配方开发具有重要经济价值。

这项工作的深远意义在于：当制药行业持续追求更复杂的粉末工程策略时，该研究提供了匹配先进制造需求的表征工具，使"设计-制备-表征"形成闭环，特别是为吸入制剂和口腔崩解片等对粉末特性敏感的剂型开发铺平了道路。正如作者强调的，未来通过将该方法与人工智能预测模型结合，有望实现SFD配方的虚拟筛选，大幅缩短药物开发周期。