多基因风险评分揭示双相情感障碍临床异质性：从ADHD遗传风险到症状维度的连续谱系

本研究通过分析852名双相障碍(BD)患者的遗传与临床数据，揭示了注意力缺陷多动障碍(ADHD)的多基因风险评分(PRS-ADHD)对疾病严重度的关键影响。法国FondaMental研究中心团队发现PRS-ADHD通过童年ADHD症状和情感不稳定维度，与快速循环、自杀企图等严重临床表现显著相关，为理解BD的基因-表型连续体提供了新证据。

　　

在精神疾病研究领域，双相情感障碍(BD)的临床异质性一直是困扰诊疗的难题。患者可能表现出截然不同的症状组合——从情绪剧烈波动到冲动攻击行为，从童年注意力缺陷到成年期的快速循环发作。这种多样性背后究竟隐藏着怎样的生物学机制？法国FondaMental高级双相障碍研究中心(FACE-BD)的Bruno Etain团队在《Translational Psychiatry》发表的重要研究，通过多基因风险评分(PRS)技术揭开了遗传风险与临床症状之间的神秘面纱。

研究团队对852名欧洲裔BD患者进行了系统性分析，采用LDpred2算法计算四种精神疾病(BD、精神分裂症[SZ]、重度抑郁症[MDD]和ADHD)的PRS，结合童年创伤问卷(CTQ)和犹他评定量表(WURS)等维度评估，构建了从遗传风险到临床表现的完整路径模型。关键技术包括：1)基于千人基因组计划的 ancestry控制；2)HRC r1.1参考面板的基因型插补；3)使用Process宏和Mplus 8.8进行调节-中介建模。

主要发现

1. PRS与临床表型的关联
   PRS-ADHD显示出最广泛的关联网络，与童年虐待(CTQ, p=7×10^-5)、童年ADHD症状(WURS, p=3×10^-8)及成年期情感不稳定(ALS, p=4×10^-4)显著相关。相比之下，PRS-BD仅与BD-I亚型微弱关联(p=0.033)。

2. 维度评估的关键作用
   

   
   
   童年ADHD症状(WURS)成为核心中介变量，完全介导了PRS-ADHD对成年期冲动性(BIS, p=3×10^-6)和敌意(BDHI, p=1×10^-5)的影响路径。

3. 临床严重度的最终通路
   

   
   
   情感不稳定(ALS)与快速循环(p=0.01)、自杀企图(p=0.001)直接关联，而情感强度(AIM)则与焦虑障碍(p=0.001)显著相关，形成"遗传风险-童年维度-成年特质-临床结局"的连续谱系。

讨论与意义
该研究首次系统描绘了PRS-ADHD通过童年症状维度影响BD临床严重度的完整路径。值得注意的是，尽管PRS-SZ在精神分裂症与BD共享遗传基础的研究中常被强调，但本研究发现ADHD的遗传风险对BD异质性的解释力更为突出。这一发现支持了跨诊断维度的研究范式，提示临床评估应特别关注ADHD相关特征。

研究的创新性在于将传统分类诊断(如DSM-IV)与维度评估相结合，揭示了PRS-ADHD→WURS→ALS→自杀行为的连续影响链条。这为开发针对情感不稳定的早期干预策略提供了遗传学依据，也为理解精神疾病的"基因-环境-发育"交互机制开辟了新视角。未来研究可在更大样本中验证这些中介路径，并探索特定神经生物学通路的调控机制。